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酰胺自由基参与的自由基氮杂环化以及氮杂串联环化反应

含氮化合物,特别是包含桥头氮原子的化合物广泛存在于天然产物以及药物分子中,发展新颖有效的手段合成该类分子成为合成与药物化学的重要研究内容。串联反应是一种简洁、高效构建多环结构的方法,美国斯克里普斯研究所的Dale Boger教授利用[4+2]/[3+2]的串联反应一步构建了含有桥头氮原子的稠合杂环结构,埃默里大学的Albert Padwa教授与兰州大学的翟宏斌教授相继采用Rh(II)催化的环化/[3+2]环加成反应实现了以上串联过程,麻省理工学院的Mohammad Movassaghi教授利用两次分子内亚铵离子捕获的环化反应来构建相关天然产物的核心骨架。以往的工作主要采用[4+2]或[3+2]环化的方法来构筑这些结构,自由基环化反应日益得到化学家们的青睐,但是由于自由基的活性较高,利用自由基环化反应来构建这些复杂化合物的研究还有待发展,特别是如何在复杂化合物以及多个化学键的构建过程中实现化学选择性以及立体选择性。

图1. 具有代表性的包含桥头氮原子的天然产物分子。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


二碘化钐(SmI2)是一种实用、温和,且具有高效选择性的电子转移还原剂(electron-transfer reductant),在复杂化合物以及天然产物分子的合成中有着非常广泛的应用。但以往的工作中只有醛或者酮类化合物才能产生羰基自由基,羧酸衍生物等其他羰基化合物很难还原产生相应的自由基中间体。英国曼彻斯特大学David Procter教授(点击查看介绍)作为该领域的研究专家,通过水来活化SmI2,实现了环状酯的电子转移还原,并将其用于自由基环化过程。基于酰胺的富电子特性,在SmI2存在的条件下,酰胺自由基很难形成,有效实现SmI2对酰胺的电子转移还原将进一步拓展SmI2在自由基化学中的应用。在以往工作的基础上,David Procter教授最近又报道了以酰胺作为底物的自由基氮杂环化以及氮杂串联环化反应,利用SmI2-H2O体系实现了极具挑战性的酰胺化合物的还原,进而通过酰胺自由基与烯烃的分子内环化构建含有桥头氮原子的氮杂稠环化合物。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图2. 酰胺自由基参与的氮杂环化反应以及氮杂串联环化反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


在最优条件下,该课题组首先实现了酰胺自由基引发的氮杂环化反应(5-exo-trig cyclization and 5-exo-dig cyclization),随后对底物的普适性进行了考察,无论是吸电子还是给电子基团修饰的底物都能以良好的收率得到目标产物。同时,他们还设计了同位素氘代实验,证明该反应经历了自由基过程。

图3. 酰胺自由基参与的氮杂环化反应的底物拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


成功实现以上环化过程后,作者又进一步考察自由基串联环化过程,成功实现了一步构建多达六个手性中心(高达95:5 d.r.)、两个C-C键以及三组杂环或碳环,其结构和立体化学通过X射线单晶衍射表征予以确证。

图4. 酰胺自由基参与的氮杂串联环化反应的底物拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者以形成9a为例说明该反应可能的机理,10在SmI2的电子转移还原作用下形成了酰胺自由基中间体,含有α-烯丙基的自由基物种极易发生自由基裂解,但作者巧妙设计了环戊烯片段作为自由基受体,使C-C键断裂过程可逆进行,自由基物种10可以相对稳定地保持,从而实现5-exo-trig环化反应。得到的自由基中间体又能够进一步通过6-exo-trig环化形成另外一组C-C键。

图5. 反应可能的机理。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


最后,作者还对氮杂环化反应以及氮杂串联环化反应的产物进行了衍生化。2m在BF3•OEt2和氢化硅烷的作用下发生1,2-加成,而在BF3•OEt2和烯丙基硅烷的作用下选择性地得到1,4-加成的产物。9l通过Wacker氧化反应并消除可以移去氮原子修饰的肉桂保护基。另外,8a在还原性更强的SmI2-H2O-LiBr的条件下可以得到酰胺完全还原的产物,其结构和立体化学通过X射线单晶衍射表征加以确证。

图6. 产物的衍生化反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed


——总结——


David Procter教授课题组首次报道了酰胺自由基参与的自由基氮杂环化以及氮杂串联环化反应,为构建复杂化合物,特别是包含桥头氮原子的天然产物以及药物分子提供了一种高效、简洁的方法,同时为SmI2参与的自由基化学拓宽了思路,打破了该类反应仅适用于醛、酮羰基化合物引发环化反应的局限。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Radical Heterocyclization and Heterocyclization Cascades Triggered by Electron Transfer to Amide-Type Carbonyl Compounds

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 14262, DOI: 10.1002/anie.201708354


导师介绍

David Procter

http://www.x-mol.com/university/faculty/2442


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