Angew热门文章:溴苯去芳构化指导天然产物lycoricidine和narciclasine的全合成

从石蒜科植物中提取出的异喹诺酮类生物碱是具有生物活性的一类重要天然产物,其中lycoricidine、narciclasine、7-deoxypancratistatin以及pancratistatin(1-4)等都具有十分明显的抗癌作用,对多种癌细胞表现出亚微摩尔的抑制活性。从结构上讲,这些生物碱具有高度官能化的氨基环醇母核结构,lycoricidine(1)与narciclasine(2)具有四个连续的立体手性中心,7-deoxypancratistatin(3)与pancratistatin(4)则存在六个。这类结构具有潜在的肿瘤抑制相关性,但在自然界中丰度很低,相关代谢产物的化学合成引起化学界的广泛关注。图1. 天然产物lycoricidine(1)、narciclasine(2)、7-deoxypancratistatin(3)和pancratistatin(4)的结构。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.目前人们已经报道了一些该类分子的合成方法,合成过程中需要借助去芳构化策略获得多官能化的环己烯或环己基结构,但实际操作中可行的转化反应十分有限,只有Tomas Hudlickly和Martin Banwell等人成功报道了微生物促进的芳香烃氧化过程实现了这一转化。最近,美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校(UIUC)的David Sarlah教授(点击查看介绍)课题组成功发展了一种溴苯去芳构化双羟基化的反应,随后通过Suzuki偶联及开环构建关键的双芳基二氢二醇中间体,进而通过后续转化实现天然产物lycoricidine和narciclasine的全合成。该工作提供了一种高效的策略构建4-芳基取代的顺式二氢二醇,相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。David Sarlah教授。图片来源:UIUC作者此前报道了一种亲芳香体参与溴苯的去芳构化双羟基化反应,可以作为微生物促进芳香烃发生氧化的很好补充。溴苯发生双羟基化后可以得到溴-3,4-二氢二醇(6),可作为合成lycoricidine和narciclasine的良好砌块。他们设想这两种天然产物可以从溴苯和硼酸8出发,通过Suzuki偶联及其中两组烯烃的转化构建所需的顺式1,2-二醇和顺式1,4-氨基二醇结构。同时,为了提高去芳构化过程的原子经济性以及合成的总产率,作者认为亲芳香体MTAD和溴苯通过Narasaka-Sharpless双羟基化反应可以得到所需的双羟基联苯中间体11。其中芳基硼酸与去芳构化的二醇产物缩合得到环硼酸酯10,随后发生Suzuki偶联以及逆[4+2]反应得到目标中间体11。图2. 去芳构化反应和逆合成分析。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者首先考察溴苯与MTAD在可见光的作用下发生的Narasaka-Sharpless双羟基化反应,随后加入OsO4、硼酸8、NMO,以63%的产率得到双环中间体10a。作者随后对10a的Suzuki偶联反应进行了条件筛选,最终在Pd(dppf)Cl2/Et3N/THF的条件下得到最好的结果,以54%的产率得到偶联产物12,微量的水对硼酸酯的预水解、进而发生转金属化具有促进作用。12在酸催化下与2,2-二甲氧基丙烷反应,以86%的产率得到双羟基异丙叉基保护的产物13,接着在CuCl2/KOH的存在下加热发生逆[4+2]并水解得到中间体11a'。11a'发生亚硝基Diels–Alder反应和N-O键的还原断裂可以构建所需的1,4-顺式氨基醇中间体15。实验发现在亚硝基Diels–Alder反应中,亚硝基的电性对反应的选择性影响很大,芳香亚硝基化合物在环加成过程中可以专一性地得到所需的异构体,而乙酰基或烷基亚硝基修饰的物种参与反应则得到构型相反的异构体。15接着进行苯酚保护基消除得到酚中间体16,进一步氧化裂解消除氨基的保护基并发生缩酮水解两步保护基消除过程得到最终的天然产物lycoricidine (1)。其核磁共振表征与质谱分析结果与天然产物报道的数据一致。15进行醇羟基的硅烷保护得到中间体17,并通过Uchiyama反应进行原位乙酰基化,以50%的产率得到18。18接着进行四种经典的保护基消除过程得到最终的天然产物narciclasine (2)。图3. lycoricidine和narciclasine的天然产物全合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.鉴于去芳构化双羟基化反应是构建双芳基顺式二氢二醇化合物的重要方法,作者对该反应的底物普适性进行了考察,其底物适用范围广,苯环上取代基的电性和位阻对反应影响很小,不同底物都能以优秀的产率得到目标产物。图4. 双芳基顺式二氢二醇化合物的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.——总结——David Sarlah教授课题组分别以7步和10步反应完成了天然产物lycoricidine和narciclasine的全合成。他们发展的溴苯的去芳构化反应是整个合成路线的关键步骤,提供了一种简单普适的策略构建多种不同的4-芳基取代的顺式二氢二醇化合物。该工作对快速高效合成相关结构的生物碱天然产物具有重要的指导意义。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Total Synthesis of Lycoricidine and Narciclasine by Chemical Dearomatization of BromobenzeneAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 15049, DOI: 10.1002/anie.201709712导师介绍David Sarlahhttp://www.x-mol.com/university/faculty/203

来源: X-MOL 2017-12-02

天然产物Avenaol的全合成

包含复杂三维结构的天然产物在合成时十分具有挑战性,因而受到许多研究团队的密切关注。笼状的天然产物常常表现出特殊的生物活性,促使人们开发新颖的策略实现其快速高效的合成。此外,那些非笼状的天然产物通过适当的转化形成笼状化合物后也可以表现出广谱的生物活性。天然产物Avenaol、Shagene A、Erythrolide A以及Arisanlactone C等都具有全顺式取代的环丙烷并环结构,尽管这类分子不具有笼状结构,但在合成时具有很大的难度,目前尚无该类分子合成的报道。Avenaol是日本宇都宫大学的Koichi Yoneyama等人于2014年首次从一种燕麦(Avena strigosa)中分离得到的独脚金内酯类天然产物,NMR和高分辨质谱分析表明该分子中具有双环的[4.1.0]庚酮骨架、一个C环内酯环、四个连续的立体中心和全顺式取代的环丙烷结构。该天然产物具有对Phelipanche ramosa 类植物种子潜在的催生发芽活性。最近,日本京都大学的Chihiro Tsukano博士等人报道了Avenaol的全合成工作。他们以亚烃基环丙烷作为中间体构建全顺式取代的环丙烷,并通过Rh催化的分子内联烯的环丙烷化、Ir催化的双键立体选择性异构化等关键步骤实现分子重要结构的设计。该工作有效避免了合成过程中发生环丙烷开环及笼状结构的形成。相关工作发表在Nature Communications 上。图1. 具有全顺式取代环丙烷结构的天然产物。图片来源:Nat. Commun.作者首先对Avenaol进行了逆合成分析研究,作者分析Avenaol可以通过中间体2的双羟基化反应并引入D环实现。C环内酯可以通过中间体3中二醇的非对映选择性转化实现,中间体3可以通过全顺式环丙烷中间体4引入羟甲基来合成。中间体4可以首先通过亚烃基环丙烷中间体5发生双键异构化,而5可以通过联烯中间体6的分子内环丙烷化反应来实现,而6可以从相应的醛7出发进行合成。图2. 逆合成分析。图片来源:Nat. Commun.作者先合成了顺式全取代环丙烷中间体4。醛7与THP保护的炔丙醇在BnMe3NOH的作用下发生加成反应,接着进行甲基化和酸解消除THP保护基高收率地得到中间体8。中间体8随后进行铝氢化反应,产生的中间体在碘的作用下得到9,9接着依序进行羟基TIPS保护基修饰、硼氢化和氧化三步反应得到羧酸衍生物10a。10a接着通过制备相应的β-羰基腈中间体,再进行重氮转化得到环丙烷化反应的前体α-重氮-β-羰基腈中间体6a。9也可以进行相应的羟基苄基保护基修饰,后续反应过程相似。作者对中间体6的环丙烷化反应进行了条件的探索,详细条件可参考图4,R1 为氰基、R2为TIPS或苄基保护基时,反应使用Rh2(OAc)4作为催化剂能以优秀的产率得到环化中间体11(图4)。中间体11随后进行还原和羟基保护两步反应得到中间体12,两步产率分别为95%和97%。中间体12首先通过DIBAL-H和NaBH4两次还原为醇以两步76%的总收率得到中间体13。作者随后集中研究顺式全取代环丙烷的构建,首先尝试中间体12在Pd/C催化剂的作用下进行氢化还原,然而仅得到以反式构型为主的产物,这一结果可能是由于氰基的位阻效应引起的。作者随后将目光转移到烯烃的异构化策略,为了选择最优的导向基团,通过对氰基的逐步还原制备相应的醇13、甲基化中间体14和烯丙醇5,并在Ir催化剂作用下对烯烃异构化反应的条件进行筛选,最终确定最佳的条件是R1为甲基,R2为氢,以68%的产率和10/1的非对映选择性得到全顺式的产物4。图3. 全顺式取代环丙烷中间体4的合成。图片来源:Nat. Commun.图4. 环丙烷化反应的条件筛选。图片来源:Nat. Commun.图5. 全顺式取代环丙烷化反应的条件筛选。图片来源:Nat. Commun.作者还对不同底物发生烯烃异构化的选择性进行了机理解释,从而说明了不同导向基团对产物的选择性影响很大。图6. Ir催化烯烃异构化的立体化学。图片来源:Nat. Commun.顺利得到中间体4以后,作者随后进行C环和D环的构建。首先4通过与甲醛反应在醛的α位引入亚甲基得到不饱和醛中间体,接着进行醛的还原和双键的硼氢化反应得到二醇中间体3。作者随后尝试了一系列条件来实现对两个羟甲基的选择性转化,最终对甲苯磺酸脱颖而出,反应中除了目标产物还生成另外一个羟基进行PMB取代基修饰的产物,而在体系中加入苯硫酚可以消除副产物,并顺利以88%的高收率得到中间体18,体系中没有检测到开环副产物,作者认为环丙基甲基阳离子的π轨道与环丙烷的类sp2轨道形成很好的相互作用。作者随后探讨了四氢吡喃环的C-H键氧化反应,通过一系列的条件筛选,最终使用TFDO得到最好的结果,以96%的分离产率得到中间体22。22接着进行羟基的Ms保护基修饰和氰基取代两步反应将羟基转化为氰基,随后DIBAL-H将羰基还原为醇,接着发生氰基和苯甲酰基的水解,最终顺利得到环化的内酯中间体25,25在酸性条件下消除一分子水得到相应的烯烃中间体2。2进行选择性的双羟基化反应并使用TES保护基选择性保护C3位的羟基得到中间体26,再依序进行甲酰化、亲核取代以及氧化反应三步得到中间体28和C2'-epi-28,它们再进行氢氟酸吡啶盐消除TES保护基顺利得到最终产物1(Avenaol)和C2'-epi-1。其结构通过X射线单晶衍射表征得到证实。图7. Avenaol的全合成。图片来源:Nat. Commun.图8. 四氢吡喃环的C-H键氧化。图片来源:Nat. Commun.——总结——Chihiro Tsukano研究团队报道了Avenaol的天然产物全合成,其关键步骤是以亚烃基环丙烷作为中间体通过烯烃的选择性异构化构建全顺式取代的环丙烷,由此避免了环丙烷的开环与笼状结构的形成。四氢吡喃环的C-H键氧化也是合成中非常重要的一步。该工作对相关结构天然产物的合成具有重要的借鉴意义。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Total synthesis of avenaolNat. Commun., 2017, DOI: 10.1038/s41467-017-00792-1

来源: X-MOL 2017-10-29

香茶菜属植物二萜的新研究进展

唇形科(Lamiaceae)香茶菜属(Isodon)植物是我国民间广泛使用的草药,具有清热解毒、抗菌消炎、舒筋活血、抗肿瘤等功效。全世界共分布约150余种,我国有90余种,变种20余种。中国科学院昆明植物研究所的孙汉董、普建新研究组对该属植物的化学成分及其生物活性开展了40余年的系统性研究(图1),取得了一系列重要的研究成果,香茶菜属植物二萜的研究成为我国科研工作者在天然产物化学研究领域的代表性研究成果之一。图1. 所研究的部分香茶菜属植物。2006年,该研究组受天然产物领域权威综述性期刊Natural Product Reports 邀请,发表了有关香茶菜属植物二萜的综述性论文(Nat. Prod. Rep., 2006, 23, 673);截止至目前,该论文引用已达246次(其中他引178次)。随着研究工作的不断深入,近年来他们对该属植物二萜的研究又取得了一系列重要的新进展:(1)大量新颖结构类型的二萜不断被发现;(2)国内外有机合成化学家对部分二萜进行大量的合成研究;(3)研究者对一些具有良好生物活性的二萜也已开展了较为深入的作用机制研究。鉴于此,该研究组汇集了2005年12月至2016年6月期间报道的约两百余篇论文,对发现的600余种新二萜进行了归纳总结,并对其生物活性、全合成等研究方面进行系统、全面的介绍。该综述的统计数据显示,在新发现的600余种新二萜中,近80%来自该研究组,研究内容除了新化合物的报道外,该研究组在计算化学、有机合成和作用机制等研究方面也有新的突破,在该属植物二萜化学成分研究中继续保持国际研究中心的地位。该综述主要内容包括以下几个方面:1、系统地介绍了近10年间香茶菜属植物中发现的600余种新二萜,并对其进行清晰的结构分类(图2),同时以补充资料(Supplementary Information)的方式首次将所有新二萜与其对应的来源植物进行列表介绍。最新研究结果表明,该属植物中仍然存在许多过去未曾鉴定、新颖的化学成分,如一些高氧化度、骨架重排的二萜,以新颖的方式聚合的二萜二聚体、具有罕见四元环的杂二萜等,这些化合物往往在药理活性研究中表现出独特性,具有较好的潜在应用价值。图2. 香茶菜属植物二萜间的主要生源关系。2、首次较完整地推测了香茶菜属植物中各种骨架及结构类型二萜的生源关系,从而进一步深化了对该属植物二萜间关联性的认识,为有机合成、药物化学及生物合成等相关研究奠定了较好的基础。3、全面介绍了国内外有机合成化学家在香茶菜属植物二萜全合成研究方面的最新成果,如Maoecrystal V,目前已有来自不同国家的11个研究组对其开展了合成研究,在包括J. Am. Chem. Soc.(6篇)、Chem. Eur. J.、Org. Lett. 等刊物发表了18篇高水平论文。这些研究成果的不断发表不仅说明该属植物二萜具有独特、新颖的化学结构和良好的生物活性,由此引起了广泛的关注,同时对推动有机合成化学的发展起到积极的作用。4、该综述还对部分二萜在抗肿瘤、抗炎、抗菌及抗病毒等方面的药理学研究进展进行介绍,重点对抗肿瘤活性进行认真梳理,包括部分二萜的作用机制研究,并以列表的形式清晰展示了所有活性二萜的细胞毒活性,为从香茶菜二萜中寻找抗肿瘤先导化合物提供了重要参考。这一成果近期以Diterpenoids from Isodon species: an update为题,作为Inside Front Cover(图3)文章发表于Natural Product Reports 上,文章的第一作者为中科院昆明植物研究所的博士研究生刘淼。图3. 封面该论文作者为:Miao Liu, Wei-Guang Wang, Han-Dong Sun, and Jian-Xin Pu原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Diterpenoids from Isodon species: An updateNat. Prod. Rep., 2017, 34, 1090, DOI: 10.1039/C7NP00027H普建新博士简介普建新,藏族,中科院昆明植物研究所研究员,博士生导师,2007年于中科院昆明植物研究所取得博士学位。普建新的研究领域为天然产物化学的研究,着重关注重要药用植物类群——五味子科和香茶菜属植物及其内生菌次生代谢产物与生物功能的基础和应用基础研究;在Nat. Prod. Rep.、Org. Lett.、Chem. Commun.、J. Nat. Prod. 和Cancer Res. 等期刊上发表SCI论文190余篇、9项专利获得授权;主持国家自然科学基金重点(云南联合)、面上等项目15余项;获云南省自然科学奖特等奖(排名第五)和一等奖(排名第二),入选国家基金委优青和中科院首届青年创新促进会。

来源: X-MOL 2017-10-14

(+)-limaspermidine和(+)-kopsihainanine A的高效不对称全合成

来自Aspidosperma 和Kopsia 的单萜吲哚生物碱具有复杂的稠环结构和广谱的生物活性,因而得到广泛的研究。这些家族化合物的重要结构差异在于Aspidosperma 生物碱含有顺式稠合的氮杂十氢化萘结构,而Kopsia 生物碱则含有反式稠合的氮杂十氢化萘结构(图1)。图1. Aspidosperma和Kopsia生物碱。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.2016年,美国加州理工学院的Brian M. Stoltz教授(点击查看介绍)等人报道了Pd催化的二氢吡啶并[1,2-a]吲哚酮(DHPI)类底物的不对称脱羧烯丙基烷基化反应,并利用具有α-季碳中心的产物进一步通过吲哚-亚铵的环化对映选择性地发散合成了一系列Aspidosperma 生物碱天然产物。鉴于这些手性合成砌块快速易得,并具有高对映选择性,最近,作者尝试进一步研究该类反应在其他天然生物碱合成中的应用,并以此完成了(+)-limaspermidine和(+)-kopsihainanine A生物碱的全合成。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。他们设想δ-内酰胺结构9能以Pd催化烯丙基烷基化的产物作为原料两步反应获得,随后9通过负氢还原剂还原和脱水得到亚铵10,进而发生Pictet–Spengler型环化得到具有顺式稠合的八氢喹啉的四环结构11,这样的中间体可以用于进一步合成Aspidosperma 家族的生物碱,如(+)-limaspermidine。而调整合成步骤,先发生C-C键形成,随后形成C-H键,进而通过Bischler–Napieralski型环化便得到稠合的四环亚铵中间体12,负氢还原剂还原得到反式稠合的八氢喹啉的四环结构13,13可用于(+)-kopsihainanine A及其他Kopsia 生物碱的全合成。图2. 吲哚-亚铵环化反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者首先进行了(+)-limaspermidine的合成。未取代的DHPI 14在LHMDS的作用下与烯丙基氰基甲酸酯进行C-酰基化反应,接着在碳酸钾的碱性条件下发生烷基化反应,以两步80%的收率得到中间体16。16在Pd2(pmdba)3/(S)-(CF3)3-tBuPHOX的催化条件下以82%的产率和94%的对映选择性得到含α-季碳手性中心的中间体17。中间体17随后发生锆氢化/胺化反应得到中间体18,18无需分离直接在反应体系中加入四氢铝锂,随后小心用醋酸和水淬灭促进吲哚与亚胺的环化得到中间体19。19又在碳酸钾的碱性条件下发生哌啶的选择性N-烷基化反应得到中间体20,三步总收率达到62%。20发生环化和负氢还原剂还原两步反应,以72%的总收率得到氧苄基保护的limaspermidine中间体22,接下来在BF3•Et2O的作用下消除苄基,以84%的收率得到(+)-limaspermidine 2。图3. (+)-limaspermidine的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.他们还从未取代的DHPI 14出发,通过C-酰基化/Michael加成两步反应,以两步92%的总收率得到中间体23,23在钯催化的条件下进行不对称脱羧烯丙基烷基化反应,以90%的产率和92%的对映选择性得到中间体24。24随后进行铑催化的硼氢化/氧化反应以87%的产率得到醇中间体25,经过简单的两步转化以88%的总产率得到叠氮化物中间体26。26又通过Staudinger还原反应以81%的产率得到内酰胺27产物,27在三氟甲磺酸酐/2-氯吡啶和硼氢化钠的先后作用下以84%的产率得到中间体28,并在TBD的作用下进行环化反应得到中间体29,该化合物的构型通过X射线单晶衍射进行确定。29在LDMA/(TMSO)2/HMPA的作用下以91%的产率完成了(+)-kopsihainanine A的全合成工作。图4. (+)-kopsihainanine A的全合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.——总结——Brian M. Stoltz教授报道了以钯催化DHPI衍生物的不对称脱羧烯丙基烷基化反应作为关键步骤的(+)-limaspermidine和(+)-kopsihainanine A的简单高效不对称全合成。(+)-limaspermidine以8步线性反应实现,总产率为25%;(+)-kopsihainanine A 以9步线性反应实现,总产率为28%。该策略同样有望用于其他Kopsia 家族生物碱的全合成。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Enantioselective Catalysis Coupled with Stereodivergent Cyclization Strategies Enables Rapid Syntheses of (+)-Limaspermidine and (+)-Kopsihainanine AAngew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201707304导师介绍Brian M. Stoltzhttp://www.x-mol.com/university/faculty/471

来源: X-MOL 2017-10-07

夏幼南团队AM:天然脂肪酸混合物也能用于近红外药物控释

按需释放的“智能”药物控释系统近年来发展迅猛,这些系统可以在各种刺激作用下(如光、温度、超声、pH、机械应力及生物分子等)快速释放药物。其中的光控系统极具吸引力,光刺激可远程控制,同时具有较高的时空分辨率,近红外光(NIR)还具有较强的组织穿透能力,在药物控释领域应用广泛。但是目前的NIR控释系统的材料多采用合成高分子,合成过程复杂,材料在体内难降解,具有一定细胞毒性,因此临床转化之路困难重重。天然脂肪酸价格低廉,化学稳定性和生物相容性都很不错,而且不少还可以在一定温度下完成固液可逆转变(举个例子:排骨汤在冰箱里放一夜之后,表层的油花就凝固成白花花的一片了),因此有望成为理想的温敏药物控释材料。此前,基于天然脂肪酸的药物控释系统多采用单一组分,温敏性质不够优异,容易导致药物暴释。通过研究这些天然脂肪酸,来自美国佐治亚理工学院的夏幼南(Younan Xia)教授(点击查看介绍)研究团队发现了一种天然脂肪酸共熔混合物可以作为NIR刺激响应性药物控释系统的门控分子,可以在NIR作用下迅速响应,促进纳米药物快速释放药物杀伤癌细胞。相关研究成果于近日发表在Advanced Materials上,第一作者为Chunlei Zhu博士。Chunlei Zhu博士(左)和夏幼南教授(右)。图片来源:Georgia Institute of Technology作者通过实验发现月桂酸(熔点44 ℃)和硬脂酸(熔点69 ℃)按照4/1(w/w)混合形成的混合物熔点只有39 ℃(图2A),是一种与人体正常生理温度接近的相变材料(PCM)。同时,这两种天然脂肪酸不仅可降解、生物相容性良好,还可以增加高密度脂蛋白含量、降低低密度脂蛋白含量,有助于降低动脉粥样硬化风险,因此也是安全的药物递送材料。图1. 载药纳米颗粒及其NIR刺激释放药物示意图。图片来源:Adv. Mater.作者通过纳米沉淀法制备了两种脂肪酸混合物的纳米颗粒,其中包载了抗癌药物阿霉素(DOX)和NIR光敏分子IR780。该纳米颗粒(DOX/IR780 NP)的粒径在60 nm至110 nm之间,药物包载量分别为2.3±0.1%(DOX)和2.8±0.2%(IR780)。 图2. PCM及其纳米颗粒表征。图片来源:Adv. Mater.随后作者对DOX/IR780 NP的光热效应进行了检测。通过对DOX/IR780 NP进行NIR光照(808 nm/0.4 W cm-2),作者发现DOX/IR780 NP可以迅速升高溶液温度,5 min内可将温度从20 ℃升高至43 ℃,显著高于游离IR780。作者分析可能原因是纳米颗粒增加了IR780的溶解性。同时,纳米颗粒包载还可以显著增加IR780的光稳定性,3次光照循环后,DOX/IR780 NP产生的温度变化都还高于游离IR780首次光照造成的温度变化。通过活性氧族(ROS)指示剂DCFH,作者发现NIR光照确实可以促进DOX/IR780 NP产生ROS,但是可能由于纳米颗粒的屏蔽效应,其产生ROS的量小于游离IR780。同时NIR可以迅速促进DOX/IR780 NP释放DOX,光照8 min就可以释放14%的DOX。图3. DOX/IR780纳米颗粒的光热效应。图片来源:Adv. Mater.接下来作者研究了DOX/IR780 NP在细胞内的药物释放行为。他们将DOX/IR780 NP 与A549人非小细胞肺癌细胞共同孵育3 h,采用激光共聚焦显微镜观察发现DOX/IR780 NP与溶酶体定位在一起,这表明DOX/IR780 NP通过内涵-溶酶体途径进入细胞。当作者采用NIR激光照射4 min后,发现DOX开始离开溶酶体进入细胞质,同时还有一些DOX开始出现在细胞核附近,当照射8 min后,DOX在细胞质中的分布更加均匀,进一步分析发现照射4 min和8 min后,细胞核和细胞质的平均荧光强度比值分别增加了2.8和5.9倍,这表明大量DOX从溶酶体逃逸进入细胞质并进入细胞核发挥作用。而没有包载IR780的纳米颗粒在光照前后DOX的分布没有明显的变化。图4. DOX/IR780纳米颗粒被癌细胞摄取并在NIR刺激下释放药物。图片来源:Adv. Mater.最后,作者通过细胞活性实验探索了NIR对DOX/IR780 NP抗癌效果的影响。他们发现在不进行NIR处理时,DOX/IR780 NP对细胞的毒性依赖于浓度。单独光照或者是只包载DOX的纳米颗粒并没有显著细胞毒性。当采用NIR(0.2 W cm-2)光照8 min后,DOX/IR780 NP对癌细胞的杀伤能力显著增强。没有进行光照的情况下,有60%的细胞存活;当IR780的浓度为2 μg mL-1时,光照处理后仅有约6%的细胞存活。此外,只包载IR780的颗粒在光照下也有显著细胞毒性,可使67%的细胞死亡。对比DOX/IR780 NP光照引起的约90%细胞死亡,细胞毒性的增加要归因于NIR触发的DOX释放。也就是说,所观察到的DOX/IR780 NP细胞毒性是一种复合作用:DOX释放的抗癌作用以及IR780的光热作用。图5. 有无NIR光照条件下,DOX/IR780纳米颗粒增强对肿瘤细胞的杀伤效果。图片来源:Adv. Mater.——总结——夏幼南教授团队发现了一种基于天然脂肪酸共熔混合物的新型温敏型药物控释纳米颗粒,包载光敏分子后可以通过光热效应将近红外光转化为热量,升高局部温度,从而导致脂肪酸混合物发生相变,导致药物的快速释放,显著增强纳米药物的癌细胞杀伤能力。同时,由于各组分都是天然物质或者FDA批准的人工合成高分子,因此纳米颗粒本身具有较好的安全性和生物相容性。当然,这种纳米药物在体内的抗癌疗效和安全性还需进一步深入研究。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):A Eutectic Mixture of Natural Fatty Acids Can Serve as the Gating Material for Near-Infrared-Triggered Drug ReleaseAdv. Mater., 2017, DOI: 10.1002/adma.201703702导师介绍夏幼南http://www.x-mol.com/university/faculty/345 (本文由瀚海供稿)

来源: X-MOL 2017-09-22

Carreira报道天然产物(+)-Dendrowardol C的首次全合成

石斛兰属类植物中含有丰富的天然产物,可用作中药,具有治疗感冒发热、促进唾液分泌等功效。(+)-dendrowardol C是2013年从大苞鞘石斛(华南和东南亚特有的兰花)的茎中分离出的一种天然产物,拥有九个连续立体中心的四环倍半萜结构。瑞士苏黎世联邦理工学院的Erick M. Carreira教授(点击查看介绍)长期以来对含笼状结构化合物的合成有着浓厚的研究兴趣,最近他与Helene Wolleb首次报道了(+)-dendrowardol C的全合成工作(图1),相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。图1. (+)-dendrowardol C的分子结构。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.研究人员首先对(+)-dendrowardol C进行了逆合成分析,其关键步骤是后期环丁烷骨架的构建和C(12)位的非对映选择性硼氢化反应。从整体结构看,硼氢化反应前体烯烃骨架很容易由(R)-(-)-香芹酮引入,因此(+)-dendrowardol C可简化为以双环酮2作为反应中间体,而中间体2可由醛3简单转化合成(图2)。图2. 逆合成分析。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.(+)-dendrowardol C的全合成从已知的酮酯类化合物4开始,化合物4可由(R)-(-)-香芹酮经两步反应合成。首先中间体4使用氢化铝锂还原为醇,随后再通过Swern氧化为醛中间体3。中间体3在甲醇钠的作用下发生分子内的Aldol反应得到桥环中间体5,5通过DMP氧化得到二酮桥环中间体6。中间体6的Wittig反应可专一性地发生在所需的C(7)位,随后Wittig反应产物甲基烯基醚在酸的作用下发生水解反应得到酮醛中间体7。中间体7与乙烯基锂试剂发生加成反应得到中间体2(图3)。图3. 中间体2的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.成功得到中间体2以后,作者接下来对环丁烷骨架的构建进行了研究。作者首先尝试了光引发的[2+2]环加成策略,中间体8可通过4步反应由中间体2构建,然而中间体8在光敏剂二苯甲酮的存在下主要得到区域选择性的四环副产物9。为了改变环加成反应的区域选择性,作者尝试改变烯酮或烯醇中间体的位阻和电性等参数或使用铜盐作为催化剂,都没有得到所需的产物(图4,I)。图4. 环丁烷骨架的构建策略。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.光引发的环加成策略被排除后,作者随后尝试分步环化的方法,设想γ-卤代羰基化合物A可金属化转化为有机金属中间体B,再发生分子内的加成反应得到C,然而B还存在C-C键断裂的开环裂解竞争过程可得到中间体D(图4,II)。经过以上分析,作者首先从中间体2出发,在VO(acac)2的催化下发生单取代烯烃的环氧化反应,随后醇羟基进行TMS保护得到中间体10,并在碱的作用下发生分子内环氧开环反应得到醇,作者尝试了一系列条件将醇转化为一级烷基卤代物都没有成功,最后他们在Yus等人工作的启发下将醇转化为三氟甲磺酸酯11,该衍生物可以进行锂化反应(图5)。作者随后筛选了一系列的环化条件,结果见图6,并考察了一系列的还原剂芳基锂试剂和溶剂。如作者预测,反应过程中存在竞争反应,不仅可以得到所需的环化产物,同时会得到裂解产物,最终权衡产率和选择性,LiNp具有最优的反应结果,并以2-甲基四氢呋喃/苯作为溶剂于10 ℃下反应,得到中等产率的产物(图6)。图5. 中间体11的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.图6. 环化反应条件的筛选。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者对LiNp参与的环化反应提出了如图7的机理。第一种机理是中间体11直接发生锂化反应得到有机锂试剂14,14可发生加成或裂解反应得到四元环产物12'或烯醇化锂13'。另外一种可能的机理是,化合物11发生还原得到中间体15,经过C-C键的形成和还原反应得到四元环产物物12',中间体15可发生裂解还原反应得到烯醇化锂13'。还有一种可能的过程是中间体15经过C-O键形成和还原反应得到中间体16,再发生逆[3+2]环加成反应得到烯醇化锂13'(图7)。图7. 可能反应的机理。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.关键环化步骤的成功实现为后续的反应打下了坚实的基础。中间体11发生环化和醇羟基TMS保护两步反应得到中间体18。作者最初尝试使用标准的硼氢化-氧化条件将中间体18转化为最终产物,尽管产率十分理想,然而得到的却是1:1的非对映异构体混合物。他们在Huang等人工作的启发下,使用钴催化剂以4:1的非对映选择性比例得到硼氢化产物,接着进行氧化以两步60%的产率得到最终化合物。图8. (+)-dendrowardol C的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.——总结——Erick M. Carreira教授团队报道了天然产物(+)-Dendrowardol C的首次全合成。整个分子的合成策略是利用分子内Aldol反应构建双环骨架,并利用分子内环氧开环和环化策略构建环丁烷骨架。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Total Synthesis of (+)-Dendrowardol C Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 10890, DOI: 10.1002/anie.201705809导师介绍Erick M. Carreirahttp://www.x-mol.com/university/faculty/2773

来源: X-MOL 2017-09-01

一波三折,简洁高效的(-)-Virosaine A不对称全合成

加拿大麦吉尔大学化学系的James L. Gleason教授(点击查看介绍)课题组近期在Angew. Chem. Int. Ed. 上报道了他们对于复杂天然产物(-)-Virosaine A的简洁高效不对称全合成。作者以呋喃和2-溴丙烯醛的D-A反应为起始步骤,共计十步完成了目标分子的合成,这篇文章也被评为VIP论文。James L. Gleason教授。图片来源:McGill University一叶萩碱(the Securinega alkaloids)是一类分布在大戟科植物中的天然产物,由于具有独特的化学结构和潜在的生物活性,这类分子成为许多天然产物全合成工作者的目标。近期,一些结构非常复杂的一叶萩碱从广泛分布于中国南部地区的灌木Flueggea virosa 中分离得到,其中Virosaine A和Virosaine B是两个代表性的分子,含有复杂的笼状结构骨架。如图1所示,Virosaine A的生源合成假说认为可能通过硝酮的[3+2]环加成反应构建其核心骨架,这在生物碱的合成中是非常罕见的。迄今为止,Virosaine A和Virosaine B也分别只有一例全合成报道,Karl Gademann课题组以18步合成了Virosaine A(Chem. Commun., 2013, 49, 1921),北京大学的杨震教授课题组以10步合成了Virosaine B(Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 620),两者都在合成后期使用了硝酮的[3+2]环加成反应。本文作者则是在合成后期通过串联的环氧开环/环加成反应实现了C(sp3)-H键的官能团化。逆合成分析如图1所示,包括D-A反应构建化合物7,[3+2]环加成反应构建化合物4等。图1. Virosaine A和Virosaine B的结构及Virosaine A的逆合成分析。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.具体合成过程如图2所示,呋喃8和溴代丙烯醛9在硼催化剂10的参与下,发生分子间D-A反应得到化合物7,无需分离进一步和锂试剂11反应得到化合物12,重结晶后可以得到d.r.选择性大于20:1以及ee 值大于99%的中间体12,稀盐酸条件下缩醛水解得到半缩醛13,13和TBS保护的羟胺反应得到化合物14,氢化钠碱性条件下羟基质子攫氢并发生分子内环化,以99%的产率得到环氧化合物15。图2. 中间体15的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.从化合物15出发,作者对反应条件进行了筛选,发现在醋酸作为溶剂的条件下,加热至120 ℃反应半小时,化合物15能顺利发生环氧开环并得到五元环中间体5,接着发生分子内[3+2]环加成反应得到化合物4,产率高达92%(entry 7)。图3. 化合物4的合成及条件筛选。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.从化合物4出发,作者尝试C14位的C-H键活化,化合物4先制备成相应的重氮化合物16,但在铑催化剂的条件下会得到其他副产物,16在羰基α-位引入三乙基硅基团后,能很好地诱导卡宾插入反应的发生,但通过NOE测试表征发现得到的是C9位发生官能团化的产物,并非发生在C14位。图4. C14位进行C-H键活化的第一次尝试。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.随后作者又尝试了将化合物4先制备成氨基甲酸酯19,再在醋酸碘苯和三氟甲磺酸银的条件下对C14位进行C-H键活化。但作者发现,在乙腈作为溶剂时,得到了C2位官能团化的产物,选用二氯甲烷作为溶剂,C2位则发生官能团化,同时C10-C14键断裂得到产物21。图5. C14位进行C-H键活化的第二次尝试。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.最终,作者将化合物4先制备成N-正丁基保护的胺基甲酸酯22,在2.2当量的仲丁基锂的条件下选择性对C14位攫氢,接着和溴单质反应得到C14位的溴代物23,23在AIBN、烯丙基锡试剂的条件下反应得到化合物24,氢化铝锂还原得到化合物25,进一步臭氧化断裂双键并发生原位内酯化,并通过DMP氧化得到内酯化合物3,3在Al2O3的条件下发生内酯羰基的氧化开环,得到目标产物Virosaine A,一锅法产率为77%。图6. (-)-Virosaine A的全合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.——总结——James L. Gleason教授课题组报道了复杂天然产物(-)-Virosaine A的简洁高效不对称全合成。作者以呋喃和2-溴丙烯醛的D-A反应为起始步骤,以醋酸促进的环氧开环/分子内[3+2]串联反应为关键步骤构建了笼状结构骨架,最后通过选择性C-H键官能化等共计十步完成了目标分子的全合成。尝试过程虽一波三折,但最终实现了(-)-Virosaine A分子的构建,这对于合成笼状结构骨架以及其他一叶萩碱家族化合物都具有重要的借鉴意义。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):A Concise Enantioselective Total Synthesis of (−)-Virosaine AAngew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 10830, DOI: 10.1002/anie.201706273导师介绍James L. Gleasonhttp://www.x-mol.com/university/faculty/4609课题组链接http://gleason-group.mcgill.ca/Gleason_Research_Group/Jim_Gleason.html

来源: X-MOL 2017-08-30

如何修正天然产物结构?这篇Nature教你

多药耐药的病原体(细菌、真菌等)已对人类的健康造成日益严重的威胁。这些微生物通常需要摄取铁元素来合成细胞色素以及生物体所需的酶,其中铁载体对于将宿主细胞中的铁离子运送至微生物细胞起到了重要作用。发展有效的铁载体生物及化学抑制剂阻断铁载体的合成成为抗病原体感染的潜在治疗手段。Baulamycin A和B是2014年美国密歇根大学的David H. Sherman教授课题组从哥斯达黎加Playa Grande地区的海洋微生物中分离得到的天然产物。他们从约39升的培养液中分别提取出3.6 mg的Baulamycin A和2.1 mg的Baulamycin B,并发现这种抗生素类化合物对超级耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和炭疽杆菌等革兰氏阳性菌中铁载体的合成具有显著的抑制作用。然而两种天然产物从自然界中分离获取的途径繁琐且困难,限制了人们以常规的化学修饰方法进行结构鉴定,因而只能通过核磁共振波谱及质谱等表征手段完成对分子结构的分析。图1. Sherman教授早期推断的Baulamycin A和B的立体结构。图片来源:NatureBaulamycin A和B分别具有乙基和甲基长链脂肪酮修饰的间苯二酚结构,两个分子在14碳的脂肪链中均含有七个手性中心,其中只有三个呈连续分布,其早期推测的结构如图1所示。2017年,印度科学普及协会的Rajib Kumar Goswami与CSIR中央药物研究所的Ravi Sankar Ampapathi等人设计了线性步骤为17步的Baulamycin A的立体选择性全合成,但发现所得到的图1结构化合物的光谱数据与Sherman教授报道的结果并不完全一致,由此说明早期天然产物Baulamycin A通过测试表征所推断分子的立体构型可能存在错误。随后两人又尝试合成了两种其他可能的非对映异构体,但最终并没有得到与原始数据匹配的结构。与此同时,英国布里斯托大学的Varinder K. Aggarwal教授(点击查看介绍)团队发展了线性步骤为10步的Baulamycin A和B的合成,同样发现Sherman教授推测的分子立体构型不正确。于是Aggarwal教授与同在布里斯托大学的Craig P. Butts教授(点击查看介绍)合作,将目标分子Baulamycin A分为图2所示的两部分,基于密度泛函理论计算与核磁共振波谱数据,片段A(C10-C1'部分)的相对立体构型得以成功解析。在此基础上,他们固定片段A的立体构型合成了四种可能的Baulamycin A非对映异构体,通过四种分子非等比例地混合并对混合物进行核磁共振波谱表征,与天然产物的原始数据比照后最终得到Baulamycin A的正确结构。相关成果发表在Nature 上,文章的共同第一作者为吴晶晶(Jingjing Wu)博士、Paula Lorenzo博士和在读博士生钟斯颖(Siying Zhong),其中化学实验部分由吴晶晶与Paula Lorenzo博士共同完成,钟斯颖负责文章的理论计算部分。图2. 修正后的Baulamycin A和B的立体结构。图片来源:Nature作者起初对Baulamycin A和B分子进行了逆合成分析,断裂C11-C12键得到片段A(3)、B(4、5),这两部分可通过该课题组发展的1,2-双(硼酸酯)的选择性锂-硼化反应进行偶联(点击阅读相关)。片段A(3)能够以相应的高烯丙基醇(6)为原料通过羟基导向的Morken烯基双硼化反应制得,6又可通过相应的醛与烯丙基硼酸酯发生Antilla高烯丙基化来构建。而对于片段B,作者设计从简单的烷基硼酸酯出发,同样以该课题组发展的迭代同系链增长反应通过流水线合成(Assembly-Line Synthesis)的方式进行脂肪链延长,并进一步发生Zweifel烯化反应来实现。但合成样品的表征数据与天然产物的原始数据并不完全相同。图3. Baulamycin A和B的原始逆合成分析与合成路线。图片来源:Nature核磁共振波谱表征是用于推测化合物立体化学特征十分有效的方法,人们借助偶合常数(J)、核Overhauser效应(NOE)等数据可以用来判断分子中特定原子或化学基团的空间相对位置。但Baulamycin A和B中的14碳柔性脂肪链在进行核磁共振波谱表征时可形成多种构象,所得到的表征数据是所有可能构象加权平均的结果,目前发展的分析手段尚不足以明确解析相关结构,因而为分子结构的推断带来巨大的麻烦。另一方面,Baulamycin A和B在理论上均具有128种可能的非对映异构体,逐一合成并与天然产物的原始数据进行比对来判断其正确的结构显然不切实际。作者对合成样品的核磁共振波谱数据做进一步分析,片段A(C10-C1'部分)中C1'与C14相邻质子的偶合常数为3.6 Hz,对比天然产物的原始数据(7.2 Hz),他们首先将C1'-C14部分的相对构型syn 修正为anti 。随后他们固定片段B的相对立体构型与原始数据中anti-anti 的构型保持一致,改变片段A中C11与C13的手性得到四种可能的非对映异构体(26-29)。作者通过分子力场模拟出以上非对映异构体可能存在的构象,借助密度泛函理论计算以及天然产物旋转坐标核极化效应谱(ROESY)的数据推算出该片段中氢原子之间的距离,对每种非对映异构体的构象群进行优化,并计算优化构象的加权平均偶合常数。对比计算结果与天然产物数据,他们最终得出29为满足条件的唯一结构,由此推导出片段A可能的相对立体构型为anti-anti-syn,但其绝对构型仍需进一步考察。图4. 片段A的立体构型分析与合成路线。图片来源:Nature作者进一步对片段B的立体构型进行分析,固定片段A的绝对立体构型,片段B存在四种可能的非对映异构体。他们同样借助密度泛函理论计算初步排除了非对映异构体29与35,但无法推断Baulamycin A分子的最终结构,于是设想仍旧通过以往发展的迭代同系链增长反应通过流水线合成的方式对B片段中C1-C11部分的脂肪链进行合成。由于该方法具有十分优异的立体选择性,因而可以通过改变反应试剂的对映选择性精确调控非对映异构体混合产物的比例。他们首先选择了对映异构体比例(S/R)分别为>99.9/0.1、72/28、64/36的α-锡基苯甲酸乙酯用作手性甲基供体构建脂肪链的C8、C6、C4位,由此得到47/25/18/10比例的非对映异构体混合物37/36/29/35,与预期比例几乎一致。随后他们将以上混合物与片段A偶联并消除保护基得到Baulamycin A的非对映异构体混合物,其比例仍为47/25/18/10。混合样品进行核磁共振13C谱表征,数据表明占据最高比例(0.47)的非对映异构体的化学位移与天然产物原始数据高度吻合,由此确定了片段B的正确相对立体构型为syn-syn,并非早期提出的anti-anti。图5. 片段B的立体构型分析与合成路线。图片来源:Nature片段A、B的相对立体构型得以确立后,作者选取最后剩余的四种非对映异构体中的37和40进行比较,即合成具有(R, R, R)绝对构型的片段B(39)分别与绝对构型为(S, S, S)和(R, R, R)的片段A(38, 34)进行偶联形成C8-C11部分相对构型分别为anti 与syn 的两种化合物,它们的核磁共振13C谱几乎相同,而只有37的核磁共振1H谱与天然产物的原始数据完全匹配。随后他们对非对映异构体37进行光学活性测试,发现与天然产物Baulamycin A的旋光性恰好相反,由此说明37为天然产物的对映异构体,Baulamycin A的正确立体构型应为ent-37。除此之外,作者还根据立体构型正确的Baulamycin A,修正了Baulamycin B的结构,并完成了正确结构Baulamycin A和B的天然产物全合成。图6. Baulamycin A和B相对构型与绝对构型的确立。图片来源:Nature——总结——查阅以往的文献,天然产物分子的结构误判并不罕见,这主要受限于现有的分析技术仍无法完全满足复杂精细结构的鉴定。本文作者将核磁共振波谱表征与理论计算相结合,实现了柔性分子Baulamycin A和B立体构型的修正,并最终确定了其正确结构。该方法大大简化了复杂天然产物分子进行结构鉴定的手段,与此同时也提高了其准确性,具有重要的借鉴意义。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Synergy of synthesis, computation and NMR reveals correct baulamycin structuresNature, 2017, 547, 436, DOI: 10.1038/nature23265导师介绍Varinder K. Aggarwalhttp://www.x-mol.com/university/faculty/3205Craig P. Buttshttp://www.x-mol.com/university/faculty/3214参考资料:1. http://www.nature.com/nature/journal/v547/n7664/full/547410a.html2. http://cen.acs.org/articles/95/i31/Straightening-natural-products-stereochemistry.html3. https://phys.org/news/2017-07-chemists-deduce-baulamycins.html(本文由夜若岚尘供稿)

来源: X-MOL 2017-08-20

JACS:首次不对称全合成Nigelladine A

选择性C-H键官能团化的不断发展极大地推动了有机化学研究的进步,其中C-H键的直接化学氧化是最重要的化学转化之一。该方法无需通过官能团的相互转化,可直接获得氧化中间体。尽管该领域的研究取得了一些进步,但C-H键氧化反应的区域选择性问题仍旧需要解决。二萜类生物碱Nigelladines A–C和吡咯并喹啉类生物碱Nigellaquinomine是最近分离的两类天然产物。以Nigelladine A为例,C7位的酮羰基理论上可通过后期修饰的C-H键氧化来构建,尽管人们发展了多种烯丙基位的C-H键氧化反应,但在C7位的二级碳发生氧化的同时伴随着C10位三级碳氧化的竞争过程,相关选择性C-H键氧化的报道十分少见。Nigelladine A的C7位通过后期修饰的C-H键氧化引入酮羰基十分具有挑战性。图1. 天然产物Nigelladines A–C和Nigellaquinomine的结构。图片来源:J. Am. Chem. Soc.与传统的催化反应相比,酶催化的氧化过程具有非常好的区域选择性。但受其催化专一性的限制,底物的适用范围较为局限,因而在天然产物全合成中的应用往往被忽视。最近,美国加州理工学院的Frances H. Arnold教授(点击查看介绍)和Brian M. Stoltz教授(点击查看介绍)等人利用基因工程改造的细胞色素P450酶催化选择性烯丙基C-H键氧化,成功实现了Nigelladine A的首次全合成(图2)。图2. 天然产物Nigelladine A全合成。图片来源:J. Am. Chem. Soc.作者首先对Nigelladine A进行了逆合成分析。Nigelladine A可由中间体5的C7位通过选择性烯丙基为C-H键氧化来实现,而5可以通过6和7两个片段的Suzuki-Miyaura反应及后续缩合形成亚胺来合成,中间体7可以通过中间体8的Wacker氧化/Aldol反应来制备,8可以通过中间体9的不对称烯丙基烷基化反应来实现,中间体9可以通过中间体10来制备,10可以由简单的原料1,3-环己二酮通过Stork-Danheiser反应来合成(图3)。图3. 逆合成分析。图片来源:J. Am. Chem. Soc.作者首先对中间体二烯酮13进行了合成。不饱和酮10与二甲基肼反应以91%的产率得到腙中间体11,中间体11随后在碱的参与下进行酰化反应,随后腙在酸性条件下发生水解,羰基α位甲基化得到中间体9,三步反应总收率达到73%。中间体9在Pd2(dba)3/(CF3)3-t-Bu-PHOX的催化下发生不对称烯丙基化烷基化反应,以96%的产率和87%的对映选择性得到烯酮中间体8,8在PdCl2/CuCl催化下发生经典的Tsuji–Wacker氧化反应,随后进行Aldol缩合反应得到中间体12,两步总收率76%。中间体12在NBS的作用下发生选择性溴代反应以83%的收率得到烯基溴中间体7。中间体7与6在XPhos Pd G2的催化下发生Suzuki-Miyaura反应以88%的产率得到中间体13(图4)。图4. 中间体二烯酮13的合成。图片来源:J. Am. Chem. Soc.作者随后对亚胺中间体5进行了合成。中间体13在TFA作用下消除Boc保护基,随后用碳酸氢钠水溶液淬灭的同时发生缩合环化,并在SiO2的作用下发生环外双键异构化得到环内双键的亚铵盐中间体5•TFA(图5)。图5. 亚铵盐5•TFA的合成。图片来源:J. Am. Chem. Soc.顺利得到亚胺中间体5以后,作者尝试了一系列的化学氧化条件,然而遗憾的是,在目标C7位点发生氧化的比例很少,除此之外不仅观察到单氧化产物,还观察到过氧化产物(图6)。图6. 化学氧化的尝试。图片来源:J. Am. Chem. Soc.作者随后将目光转移到酶催化氧化的方法。其中选择P450 8C7工程酶具有良好的效果,以2.8/1的化学选择性得到目标氧化产物(图7)。图7. 不同P450酶的催化氧化。图片来源:J. Am. Chem. Soc.最终中间体5在P450 8C7酶的作用下顺利发生C7位点的C-H键氧化反应得到醇中间体,并在DMP的氧化条件下以两步21%的总收率完成了Nigelladine A的合成(图8)。图8. Nigelladine A的合成。图片来源:J. Am. Chem. Soc.——总结——Frances H. Arnold教授和Brian M. Stoltz教授等人报道了以12步线性步骤,5%的总收率完成了Nigelladine A的首次不对称全合成。P450 8C7酶的使用成功解决了后期C7位C-H键氧化的化学选择性及区域选择性的问题。我们相信酶催化反应在全合成的后期转化中将发挥越来越重要的角色。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Enantioselective Total Synthesis of Nigelladine A via LateStage C–H Oxidation Enabled by an Engineered P450 Enzyme J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 10196, DOI: 10.1021/jacs.7b05196导师介绍Frances H. Arnoldhttp://www.x-mol.com/university/faculty/438 Brian M. Stoltzhttp://www.x-mol.com/university/faculty/471

来源: X-MOL 2017-08-19

MacMillan组Nat. Chem.:集群式合成低聚吡咯并吲哚啉类天然产物

在自然界中,许多生物会产生庞大家族体系的天然产物代谢物,这些家族化合物具有相关的分子结构,以此来增加功能多样性,并有助于获得进化优势。生物体产生这些化合物的一个常见途径就是寡聚,比如通过一系列酶催化反应以迭代的方式向低聚物链上添加单体,以产生新的次级代谢产物。低聚吡咯并吲哚啉类天然产物是一类引人注目的生物碱,最初分离自腊梅属、夏腊梅属等植物,结构中包含多个环状色胺单元,具有镇痛、抗菌、抗真菌和抗病毒等多种生物活性。这些化合物引起了化学家的兴趣,不少工作都是以合成这个家族的一些特定成员为目标。不过,由于合成聚合度较高(n > 2)的低聚吡咯并吲哚啉类天然产物需要精细控制多个单体与单体的连接,难度很高,成功的案例寥寥无几。而要想更进一步,找到一个理想的策略进行多样化集群式合成,更是难上加难。近日,美国普林斯顿大学化学系的David W. C. MacMillan教授在Nature Chemistry 上发表的论文做出了重要突破,他们通过不对称铜催化的迭代应用合成了6个不同低聚吡咯并吲哚啉类天然产物:hodgkinsine、hodgkinsine B、idiospermuline、quadrigemine H以及isopsychotridine B和C。由于所选用的小分子催化剂性质可调,该策略还可用于合成非天然产物quadrigemine H型生物碱。图1. 低聚吡咯并吲哚啉类天然产物结构。图片来源:Nat. Chem.低聚吡咯并吲哚啉类天然产物的生源合成过程可能如图2所示。在酶的氧化下,色胺失去一个电子和质子,得到C3位和C7位两种自由基中间体,两种色胺单体通过C3位或者C7位的偶联迭代反应得到hodgkinsine、quadrigemine H和isopsychotridine三种寡聚物。图2. 低聚吡咯并吲哚啉类天然产物的生源合成。图片来源:Nat. Chem.作者的合成设计路线如图3所示,亲核性的色酰胺单体化合物1和亲电性的碘代单体2在铜催化剂的作用下发生二聚得到二聚体化合物3,3不具有亲核性,在负氢还原剂存在的条件下酮羰基选择性还原后可以得到具有亲核性的二聚体4。而迭代的不对称芳基化/还原反应则有可能控制寡聚进程,如图3b所示,色酰胺单体1在铜催化剂和负氢还原剂的作用下,C3位和C7位发生偶联,二聚后生成化合物4,4再次发生迭代的铜催化及还原,得到三聚体化合物5,以此继续迭代,生成四聚体化合物6,这些分别是不同类型天然产物的骨架。图3. 单体的设计以及催化剂控制的寡聚过程。图片来源:Nat. Chem.首先,作者以色酰胺1为底物,对芳基化反应进行了催化剂的筛选。如图4所示,当选用BOX配体和铜盐形成的催化剂,ClO4-为抗衡阴离子,0.02 M浓度的条件下反应,能以98%的收率和86%的ee 值得到二聚体化合物3(entry 5)。而在该条件下,亲电性的单体化合物2以及二聚体3都不会进一步发生聚合,从而可以控制反应的进程。图4. 色酰胺芳基化反应的条件筛选。图片来源:Nat. Chem.接下来作者从亲核性的色酰胺单体1出发,在催化剂7的作用下和亲电性的碘代单体2反应,生成二聚体3,负氢还原剂还原酮羰基得到化合物4,继续在催化剂7的条件下和化合物2反应,随后负氢还原剂还原得到三聚体5,再次迭代偶联得到四聚体6。化合物4和N-氯代邻苯二甲酰亚胺(NCP)反应,在吲哚的3位引入氯原子并形成氧化吲哚,接着和取代的色胺N1-Bn-N-Moc-tryptamine反应,吲哚3位发生取代,得到一对非对映异构体8和9,随后分别在Red-Al的条件下环化并还原亚胺和酰胺,在钠/液氨的条件下消除苄基保护基得到寡聚物hodgkinsine和hodgkinsine B。作者从化合物5出发,经历同样的过程得到化合物10,继续发生官能团化,共八步得到quadrigemine H,实现了该化合物的首次全合成。Quadrigemine H和碘甲烷反应得到相应的甲基碘化铵盐,并由X-射线单晶衍射确定了结构;而从化合物6出发,经历同样的四步反应,以最长线性步骤12步得到isopsychotridine B和C。图5. 集群式的寡聚物全合成。图片来源:Nat. Chem.他们又从亲核性的二聚体化合物4出发,在催化剂7对映异构体的作用下和单体2反应,得到化合物12,再经历4步类似的转化,得到非天然产物quadrigemine(14)及其非对映异构体14'。图6. 两个非天然产物的合成。图片来源:Nat. Chem.——总结——MacMillan教授报道了铜催化的不对称迭代反应,并将其用于6种不同低聚吡咯并吲哚啉类天然产物hodgkinsine、hodgkinsine B、idiospermuline、quadrigemine H以及isopsychotridine B和C集群式的简洁、高效全合成。由于所选用的小分子催化剂性质可调,该策略还可用于合成非天然产物quadrigemine H型生物碱。这些反应操作简便,产率和对映选择性都较为优秀,对于低聚吡咯并吲哚啉类天然产物的多样性合成及生源合成研究都具有重要意义。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Catalyst-controlled oligomerization for the collective synthesis of polypyrroloindoline natural productsNat. Chem., 2017, DOI: 10.1038/nchem.2825

来源: X-MOL 2017-08-08

四川大学秦勇团队Chem:天然产物集群式合成新突破

近60%的小分子化学药物来源于天然产物及其类似物。结构复杂多样的天然产物作为创新药物的重要来源,在新药发现中起到了重要的作用。天然产物的全合成工作难度高、挑战性强,是有机化学和药物化学的重要研究领域。随着现代有机合成技术和方法学的不断发展,除一些结构极端复杂的天然产物外,人类实现单个或少数几个同一家族天然产物的合成已不再遥不可及。而如何在合成方法学实现进一步突破,快速有效地进行大量天然产物的集群式合成仍然极具挑战性(参考:Burke的化学“登月计划”,Science, 2017, 356, 231)。近日,四川大学华西药学院的秦勇教授团队利用光催化的自由基串联反应,快速制备了多种吲哚生物碱骨架,并进而实现了33个具有重要生理活性的单萜吲哚生物碱的集群式合成。相关研究结果近期发表在Chem 上,该工作主要由四川大学博士生汪小蓓、夏栋梁、周瑞捷、周骁汉和重庆大学博士生秦文芳、周启龙、刘文涛、戴翔、王慧婧等共同完成。单萜吲哚生物碱结构复杂多样、分布广泛、数量大(超过3000个)、生理活性显著,其中的许多成员如利血平、喜树碱、长春花碱等作为临床药物使用,一直以来是药物化学家和合成化学家的重要研究领域。如图1A所示,单萜吲哚生物碱根据单萜结构部分的骨架差异可分为三种骨架类型,分别为柯楠因型(Corynanthe)、白坚木型(Aspidosperma)和依波加明型(Iboga)。从生源合成上看,所有单萜吲哚生物碱都可以归为由色胺和裂环番木鳖苷经异胡豆苷合酶(Strictosidine synthase)和胡豆葡萄糖苷酶(Strictosidine glucosidase)催化缩合首先得到柯楠因型中间体,再通过该中间体转化为非重排型(蓝色,图1A)和重排型(黑色,图1A)的天然产物。虽然自由基串联反应是一种非常高效的成键方法,但如何有效地控制其高反应性和较差的选择性则是能否利用该反应合成天然产物的关键。本研究中,作者创造性地设计了以简单易得的手性苯胺(如2,图1B)为底物,在碱性条件下去质子化,进一步在光参与的催化条件下氧化成氮自由基,并进攻烯胺β位形成C-N键。所得的酰胺氮的α位碳自由基可进一步发生分子内自由基加成(途径a),得到白坚木型衍生物3,或通过分子间自由基加成(途径b)得到四氢咔波啉衍生物4。若底物中酰胺氮的侧链上含有接受自由基的官能团时(双键或三键),则可发生分子内/分子间/分子内的自由基串联反应生成柯楠因型衍生物5。图1. 研究背景与合成设计。图片来源:Chem经过深入细致的反应条件筛选,作者最终确定以Ts保护的手性苯胺2为底物,Ir(dtbbpy)(ppy)2PF6为光敏剂,KHCO3为碱,在蓝光LED灯的照射下,分别实现了上述三类自由基串联反应。如图2所示,他们首先以底物2a进行分子内/分子内串联尝试确定最佳反应条件,以良好的收率和高非对映选择性得到产物3a。随后他们对反应的底物范围进行了扩展,以中等到良好的收率得到骨架丰富、稠合方式多样的白坚木型衍生物3b–3n。该自由基串联反应对水不敏感,可在四氢呋喃和水的混合溶剂中顺利进行。产物的立体化学均得到了良好的控制,尤其是C2和C3位。此外,多种官能团如酯基、氰基、酮基、醛基等都体现出良好的兼容性。图2. 白坚木型衍生物3的制备。图片来源:Chem随后,作者发现底物2o和Michael受体6–9在上述最佳条件下,经过分子内/分子间自由基串联反应可生成多种四氢咔波林衍生物4a–4n(图3A)。作者进一步通过底物10a–10g和Michael受体7反应进行分子内/分子间/分子内自由基串联反应,以较好的收率和高非对映选择性得到柯楠因型衍生物5a–5i(图3B)。所有产物的立体化学均得到了良好的控制。该反应同时生成三个新的化学键和两个新的环系结构,不仅立体选择性地构建了柯楠因生物碱骨架,并且在骨架远端引入了各种官能团,如氰基、醛基、酮基和末端双键等,为进一步的官能团化奠定了基础。图3. 四氢咔波啉衍生物4和柯南因型衍生物5的制备。图片来源:Chem基于上述方法学的研究,作者以此为关键反应,成功合成了33个分属于四个不同家族的单萜吲哚生物碱及4个天然产物的非对映异构体。如图4所示,底物2p经分子内/分子内自由基串联反应,可以较高收率成功构建C20位季碳手性中心得到中间体12a和12b。后者经5~9步可分别完成(+)-eburnamenine等6个eburnamine–vincamine家族天然产物的全合成。图4. Eburnamine–Vincamine家族生物碱的全合成。图片来源:Chem底物10c与Michael受体6c发生分子内/分子间/分子内串联反应,经酸处理后一锅法高效发生4个成键反应,新形成3个环系,得到含有育亨宾类单萜吲哚生物碱基本骨架的四个非对映异构体28a、28b、29a和29b。主要异构体29a和29b通过进一步官能团转化,快速合成了(+)-yohimbane等8个育亨宾类生物碱和(–)-yohimbinone等3个天然产物的非对映异构体(图5)。图5. 育亨宾家族生物碱的全合成。图片来源:Chem如图6A,化合物10h与Michael受体6i发生分子内/分子间/分子内串联反应,以高收率得到两组混合物51a–51b和51c–51d。利用产物在C15位的立体多样性和末端双键的顺反差异,以51a–51d为原料通过简单的修饰即可高效合成(+)-isogeissoschizol等8个柯南因家族生物碱和1个天然产物的非对映异构体(+)-3-epi-isogeissoschizol。化合物10f与Michael受体6i发生分子内/分子间/分子内串联反应可高效地制备非对映异构体62a–62d(图6B)。以62为原料,他们进一步实现了(+)-corynantheol等另外5个柯南因家族生物碱和(+)-ajmalicine等6个杂育亨宾家族生物碱的全合成。图6. 柯南因和杂育亨宾家族生物碱的全合成。图片来源:Chem──总结──秦勇教授团队发展了一种新颖的光氧化还原催化的自由基串联反应。该自由基串联反应操作简便,对水不敏感,可用于规模化合成。他们从简单的原料出发,以该反应为关键步骤,通过6~14步简洁地合成了33个单萜吲哚生物碱,这在过去是很难实现的。该工作的主要创新性在于:1) 发明了一种无需对氮原子进行衍生化而直接从N-H键官能团化生成氮自由基的方法;2) 巧妙利用氮自由基的缺电子特性,反转了两个原本带负电性的苯胺氮原子和烯胺β碳原子间的反应性,发展了新的手性吲哚啉的合成方法;3) 通过对反应的底物和反应试剂进行合理设计,解决了通常情况下难以控制自由基串联反应中的化学选择性和立体选择性的问题。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):A Radical Cascade Enabling Collective Syntheses of Natural ProductsChem, 2017, 2, 803, DOI: 10.1016/j.chempr.2017.04.007(本稿件来自Chem)

来源: X-MOL 2017-06-12

毒胡萝卜素的全合成:Evans vs. Baran,谁更高效?

毒胡萝卜素(Thapsigargin)是复杂的高氧化态倍半萜内酯,1978年由Christensen等人从地中海植物毒胡萝卜(Thapsia garganica)中分离得到,同时还分离出一大类愈创木内酯(guaianolide)结构的天然产物(图1),这些天然产物统称为thapsigargins。毒胡萝卜素是细胞内钙离子转运酶的高效抑制剂,选择性达到纳摩尔级别,该分子的C-8酯基衍生物Mipsagargin(G-202)作为前药目前已处于临床二期实验。图1. 毒胡萝卜素及其类似物的结构。图片来源:JACS毒胡萝卜素由于其独特的结构和潜在的生物活性,吸引了众多有机合成化学家对该分子进行合成研究,早些年的S. V. Ley(Org. Lett., 2007, 9, 663-666)以及近期的Phil S. Baran都报道过毒胡萝卜素的全合成(ACS Cent. Sci., 2017, 3, 47-51,点击阅读详细)。最近,加拿大女王大学化学系的P. Andrew Evans教授在JACS 上报道了该课题组对于毒胡萝卜素精彩的全合成,作者从手性原料香芹酮出发,总共12步完成了毒胡萝卜素简洁高效且可以大规模制备的全合成。论文第一作者为Evans组博士生Dezhi Chen。P. Andrew Evans教授(左)和Dezhi Chen(右)。图片来源:Queen's University图2. 毒胡萝卜素的生源合成假说及本文的合成策略。图片来源:JACS如图2所示,对于毒胡萝卜素及其类似物Nortrilobolide,都可以逆推至共同的关键中间体三环化合物6。而毒胡萝卜素的生源合成可能如图2B所示,5C单位的片段和10C单位的片段偶联之后,在环化酶的作用下关环得到epi-Kunzeaol,接着发生氧化内酯化,最后经数步转化得到目标分子。基于生源合成假说,作者提出的逆合成分析如图2C,关键中间体6可以由7制得,7则由化合物8发生醛酮的Pinacol偶联反应得到,8可以逆推至商品化的原料R-香芹酮,后者廉价易得,1克仅售18美分。图3. 毒胡萝卜素的全合成。图片来源:JACS具体合成过程如图3所示,作者从R-香芹酮出发,烯丙基位氯代、DIBAL-H还原酮羰基,随后羟基TBS保护得到化合物11。钯催化的氯代物和羰基α-位的交叉偶联反应得到化合物12,臭氧化选择性切断六元环上的双键并发生分子内缩合得到五元环的不饱和醛8,将8的溶液慢慢加入到[V2Cl3(THF)6]2[Zn2Cl6]溶液中,醛酮羰基还原偶联并发生原位内酯化得到内酯化合物7,d.r.选择性大于19:1,选择性Mukaiyama水合,在位阻较小的端烯处以优秀的d.r.选择性发生水合得到叔醇13,并由单晶确定了其结构和立体化学,乙酰基保护叔醇得到14,氢氧化钯条件下消除苄基保护基,IBX氧化后硼氢化钠还原得到羟基构型翻转的产物6,选择性依然十分理想,所有这些步骤都可以克级规模制备。作者还从6出发,先将二级醇羟基酯化,接着Jones氧化原位消除羟基的TBS保护基,并将其氧化为不饱和酮得到15,三价锰条件下在混合溶剂中羰基α-位氧化羟基化并发生原位酯化,以中等收率得到化合物16,最后,硼氢化锌还原酮羰基并与酸酐17发生Yamaguchi酯化,完成了毒胡萝卜素的全合成,整条合成路线非常简洁高效,并且可以实现大量制备。图4. Nortrilobolide的全合成。图片来源:JACS作者继续从关键中间体6出发,先对8位的羟基进行酰化得到丁酯,在醋酸条件下原位消除五元环上羟基的TBS保护,最后再和酸酐17发生Yamaguchi酯化,就完成了另一个天然产物Nortrilobolide的全合成。Baran的ACS Central Science 论文和Evans的JACS 论文发表前后仅相隔约四个月,与十年前的Ley的42步全合成路线相比都有很大的进步。对比之下,哪个小组效率更高呢?Baran小组的11步合成路线,总产率0.137%,14步合成路线,总产率0.637%。而Evans小组从手性原料香芹酮出发,以Pinacol偶联/原位内酯化反应等关键步骤以12步完成了毒胡萝卜素的全合成,总产率5.8%,还可以大规模制备。同时,Evans小组还从关键中间体6出发,两步完成了另一个天然产物Nortrilobolide的全合成,总产率13.3%。另外,关键中间体7的合成是目前为止最简洁的合成愈创木内酯骨架的方法。Evans的JACS文章也得到了C&EN的亮点评述[1],Christensen认为,P. Andrew Evans教授对于高度氧化的核心骨架的构建能在早期以正确的立体构型合成是至关重要的,这使得整体合成、对类似物的合成以及构效关系的研究更加方便。西班牙加迪斯大学(University of Cádiz)的Javier Moreno-Dorado说,P. Andrew Evans和Phil S Baran的合成路线哪个更高效还存在争议,很难去评判他们的效率高低。但这两条路线都使得毒胡萝卜素及其类似物的大规模合成成为可能,对于新药发现都具有重要意义。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):A Concise, Efficient and Scalable Total Synthesis of Thapsigargin and Nortrilobolide from (R)-(−)-Carvone J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 6046−6049, DOI: 10.1021/jacs.7b01734参考资料:1. http://cen.acs.org/articles/95/i19/Improved-routes-thapsigargin.html

来源: X-MOL 2017-06-06

Science:“穿墙术”,天然产物小分子的补铁大招

“铁”对人体来说十分重要,在各种各样的生物学功能中发挥着关键作用,例如血红蛋白运输氧以及血糖转化为细胞所需能量。这么重要的铁离子是不是应该经常补补呢?呃……别被药厂的口服液广告给忽悠了。的确,缺少铁离子会引起类似缺铁性贫血的疾病,但铁离子水平太高也不是好事,血色素沉着症就是由其引起的疾病之一。铁离子水平在细胞和组织中保持着很微妙的平衡,低了不行,高了也不行。而维持这种平衡的关键是离子转运蛋白,有些可以燃烧能量将铁离子主动转运进入细胞,有些依靠离子浓度差被动转运离子。打个比方,如果细胞是一个由城墙环绕的城堡,铁离子转运蛋白就是城墙上的“门”,铁离子只能通过这些蛋白进出细胞“城堡”。但是由于各种原因,比如基因突变,离子转运蛋白有可能失去原有的功能或者干脆缺失,这就好比细胞“城堡”上的“门”坏掉了或者干脆就被堵死了,只剩下城墙内外的铁离子们一脸懵圈,进也进不去,出也出不来。这种情况导致的疾病很难用药物治疗,因为大多数药物是通过阻断或提高现有蛋白质的活性而起作用,现在药物作用的对象——离子转运蛋白或者挂掉了或者玩失踪,再厉害的药物也无从下手,补再多的铁也是无用。那该怎么办呢?最近,Science 杂志报道了化学家们发现的最新补铁大招——基于天然产物小分子的“穿墙术”!他们关注的焦点不再是细胞“城堡”上的“门”——离子转运蛋白,而是希望直接穿透细胞“城堡”厚实的“城墙”——脂质双分子层,将铁离子转运进细胞。视频来源:Science这一重要的工作由美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校(UIUC)Martin Burke、哈佛大学Barry H. Paw及Marianne Wessling-Resnick、东北大学Jonghan Kim 等人完成,他们所用到的天然的小分子化合物是提取自台湾扁柏(Chamaecyparis taiwanensis)的桧木醇(hinokitiol),它可以利用铁离子梯度来恢复细胞的铁转运功能。实验证明,铁转运蛋白缺陷的大鼠及小鼠中,这种化合物能促进其肠道对铁的吸收;铁转运蛋白缺陷的斑马鱼中,这种化合物能使其重新获得产生血红蛋白的能力。这些发现揭示了小分子恢复细胞铁转运能力的一般机制,或可用于其他离子,有希望用于相关疾病的治疗。部分作者与铁络合物模型。从左到右,后排:Martin Burke教授、James Fan、Christopher Nardone;前排:Anna SantaMaria、Anthony Grillo(本文一作)、Alexander Cioffi。图片来源:UIUCBurke教授团队多年来一直在寻找在蛋白缺陷情况下恢复离子转运功能的方法。这项工作中,他们采用了基因工程手段去除了酿酒酵母细胞的一种被动铁转运蛋白的基因,从而阻止了细胞的生长。然后,他们用这种细胞来筛选一个小分子天然产物库,这些小分子都具有(或者被预测具有)结合铁的能力。他们将这些小分子逐一加入到酵母培养体系中,看是否有可能恢复细胞的生长能力。最终,桧木醇脱颖而出。而且,在缺失另外一种铁转运蛋白的酵母体系中,桧木醇也能一样地回复该酵母的生长能力,效果类似。这说明,桧木醇转运铁的能力很可能与铁转运蛋白无关。小分子利用离子梯度实现铁离子的跨膜转运。图片来源:Science进一步的研究发现,三个桧木醇分子可以围绕着一个铁原子形成络合物,并将其与周围环境隔离开。同时,桧木醇分子外端含有亲脂基团,这利于其穿过细胞膜的脂质双分子层。桧木醇(右)与铁结合后的晶体结构(左)。图片来源:Science接着,研究人员将桧木醇应用于缺乏铁转运蛋白的动物模型中。他们发现,通过口服给药的方式,桧木醇能促进二价金属转运蛋白(DMT1)缺陷型大鼠和膜铁转运蛋白(ferroportin)缺陷型小鼠的肠道对铁的吸收。在DMT1缺陷型和线粒体转铁蛋白(mitoferrin)缺陷型的斑马鱼中,将桧木醇加入养殖斑马鱼的水缸中,就能使其重新获得产生血红蛋白的能力。桧木醇可增加铁转运蛋白缺陷的斑马鱼产生血红蛋白的能力。图片来源:Science波士顿儿童医院的Leonard Zon教授表示,桧木醇将帮助科学家更好地了解不同铁转运蛋白在疾病中的作用,比如他们可以敲除这些蛋白质的基因,然后使用桧木醇来恢复正常功能。杜克大学医学院院长Nancy Andrews教授表示,这一发现可能给多种相关疾病带来新的治疗方法。不过,Zon和Andrews都认为,桧木醇要想成为临床使用的药物还要走很长的路,更多的工作需要完成以确保它对人类是安全的,不会造成不必要的副作用。【X-MOL提示:本文内容仅属学术研究范畴,不能指导临床药物的使用。任何药物的服用与停用,都应以医嘱为准!】原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):Restored iron transport by a small molecule promotes absorption and hemoglobinization in animalsScience, 2017, 356, 608-616, DOI: 10.1126/science.aah3862部分内容编译自:https://news.illinois.edu/blog/view/6367/499712(本文由冰供稿)

来源: X-MOL 2017-05-15

Burke的野心:十亿美金的化学“登月计划”

众所周知,天然产物在医药、材料、染料等各个领域都有着举足轻重的作用,和人类日常生活密切相关,然而,受限于分离困难、来源有限等原因,天然产物的合成就显得至关重要。然而天然产物的全合成又绝非是一件易事,动辄几年十几年才完成一个分子,更有甚者,搬了几年砖,做出的手性中心不对甚至做不出来也是常有的事(有同感的搬砖小伙伴们握个手吧)。穷则思变,还能有更好的办法吗?近期,Science杂志上一篇题为“A moonshot for chemistry ”的评论备受关注,讲述美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校(UIUC)新生代化学家Martin Burke教授的化学“登月计划”——合成大多数的天然产物分子及它们的结构类似物。该计划如果成功,你我或许就此不用再搬砖啦,做药物研发的小伙伴也不用担心没有足够多的候选分子啦。Burke教授可以说是不折不扣的人生赢家,先看看简历:1998年在约翰•霍普金斯大学获得化学学士学位,2003年在哈佛大学获得化学博士学位(导师Stuart L. Schreiber),2005年又在哈佛拿到了医学博士学位,现在是UIUC的教授(点击阅读详细)。除了本人高富帅之外,Burke的太太正是大名鼎鼎的美女化学家、同在UIUC的M. Christina White教授,有图有真相(单身汪是否被虐到了)。图片来源:UIUCBurke教授最具代表性的工作就在于MIDA硼酸酯(N-methyliminodiacetic acid boronate)迭代偶联技术,这也是目前小分子合成自动化最有希望的技术之一(点击阅读详细)。 尽管已经取得了很多成绩,Burke教授并未停止前进,他还有更大的“野心”。他发现不少化学外的研究领域都在基金管理机构那里成功“推销”了他们的大型研究计划,生物学界拿到了数十亿美元来破译人类基因组,物理学界说服政府资助发现希格斯玻色子(Higgs boson)的巨大的强子对撞机(gargantuan Large Hadron Collider),肿瘤医学界旨在攻克癌症的研究计划所获资金更是多的惊人。而与此同时,在数十个研究领域里的化学家们经常要为仅有的少量的资金挤破头。凭什么啊,化学家就不能获得更多的资助了? Burke想改变这个现状,在今年的美国化学会(ACS)会议上,他提议化学家们应主动联合起来,合成大多数的天然产物分子及它们的结构类似物,这些来源于微生物、植物和动物的化合物有数十万种之多。“这将是我们这个领域的一个‘登月计划’,”Burke说。天然产物在现代社会中有着无数用途,一半以上的药物来源于天然产物,其它如染料、诊断探针、香水、甜味剂、洗涤剂等很多都与天然产物有着密切的关系。Burke说:“在地球上可能没有一个家庭没有受到天然产物的影响”。但是发现、分离和测试新的天然产物是相当缓慢且艰苦的工作。以bryostatins为例,这个家族天然产物包括20个成员,于1976年首次分离自海绵状的海洋生物苔藓虫中。活性测试显示该家族天然产物具有治疗阿尔茨海默症和艾滋病的潜力,潜在需求巨大。然而,仅仅提取18克的bryostatin-1,就需要破碎14吨的苔藓虫!合成新的bryostatins也是一样的困难重重,每一种都需要数十步的化学转化。Burke认为可以有更好的方法。两年前,他和同事们就发明了一种小分子自动化合成机器,可以像“搭积木”那样创造成千上万的天然产物化合物及其类似物(Science, 2015, 347, 1221-1226,点击阅读详细),最关键的是这种方法还可以扩大化和自动化。分子生物学家早已经能自动化的合成短链DNA、蛋白质、糖链等,这都是革命性的生物医学成就。Burke认为,“在天然产物领域,可以做同样的事情,这不仅对化学,而且对社会有重大的积极影响。”图片来源:Science两年前,Burke估计他的小分子自动化合成机器可以从5000种不同的合成砌块出发,组装出自然界75%的天然产物来。5000种合成砌块,与组成DNA的仅仅4个碱基相比,对于化学品供应商来说是一个极大的挑战。但是现在,Burke表示问题变得更容易了。他的实验室最近与佐治亚理工学院的计算生物学家Jeffrey Skolnick联手组建团队,他们调研了天然产物的文献,找到了282487种天然产物,并绘制了它们的结构图。Skolnick团队设计了一个算法将每一个化合物打碎,仅仅断裂Burke的机器可以组装的碳原子之间的单键,然后计算重建化合物库需要多少个独立的结构单元。结果相当鼓舞人心,只用1400个合成砌块就足以合成75%的天然产物,其中还包括并非由生物体产生的天然产物相关化合物。“这表明这个问题并非无限,找到解决方案是很有可能的。”Burke说。Burke 和他的小分子自动化合成机器。图片来源:CHRIS BROWN / ScienceBurke估计,这项工作如果利用他的小分子自动化合成机器,从一系列的小分子合成砌块组装出一个个天然产物来,可能耗资10亿美元,需要20年时间。这个想法一提出来,各路大咖也是众说纷纭。罗氏在瑞士巴塞尔的制药研究全球负责人John Reed说:“这将是一项超强大的技术,我不得不认为这将是革命性的。即使只合成一半的化合物,我觉得都值得。”“这是一个意义深远的想法,”印度ThinQ制药的总裁Mukund Chorghade说,他认为这对药物发现来说具有重要意义,因为它可以为开发新的治疗方法提供了无数的先导化合物。当然也有不同的声音。有机合成大牛、美国加州大学欧文分校(UC Irvine)的Larry Overman认为“Martin Burke是一个有远见的人,但天然产物分子的结构比生物大分子如DNA和蛋白质复杂的多,自动合成机器是否可以复制这样的复杂性,目前还不清楚。”一个更困难的问题可能是如何确保获得大量的研究资金,以满足如此大规模的全合成计划。美国的有机合成研究项目的主要资助者——国立综合医学研究所(NIGMS)的主任Bob Lees指出,近年来NIGMS在大型项目投入的资金已在减少,更多的资金投向了单个研究者的项目。再加上美国总统特朗普对待科学研究一贯的态度,Burke的化学“登月计划”前景并不是那么明朗,甚至有可能会变得异常艰难。编译自:http://www.sciencemag.org/news/2017/04/billion-dollar-project-would-synthesize-hundreds-thousands-molecules-search-new

来源: X-MOL 2017-05-13

立体可控地合成天然产物Kalihinol C

Kalihinols家族天然产物是一类具有复杂骨架结构和官能团的异氰萜类(isocyanoterpenes,ICT)活性分子。其中Kalihinol A具有高效的抗恶性疟原虫活性,其EC50值可达1 nM,不过其作用机制尚不十分清楚。前人对于Kalihinols家族天然产物的合成也进行了一些研究,精确地控制高度官能团化骨架中手性中心成为合成的难点。近期,美国斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute,TSRI)的Ryan A. Shenvi教授在JACS 上发表文章,报道了简洁高效、立体可控地合成Kalihinol C的方法。其亮点包括:新的杂原子dendralene合成子的使用、原位烯烃异构化以及新的合成异氰的方法。近年来,Shenvi课题组利用新的dendralene以高非对映选择性的Diels-Alder反应为关键步骤合成了amphilectene(J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 19604)和adociane(J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 7268)两种异氰萜分子,考虑到amphilectenes和Kalihinols结构上的对应关系,作者希望模仿可能的生源合成途径,将中间体4中的氧亲核试剂嵌入dendralene中,进而以基于dendralene的方法实现Kalihinol的全合成。 图1. Kalihinol家族天然产物及可能的生源合成途径。图片来源:JACS如图2所示,作者首先从乙酰乙酸叔丁酯7出发,经缩合反应得到化合物8,进而在TBSOTf作用下形成TBS保护的烯醇硅醚,并发生酯交换得到杂原子的dendralene合成子5。另一方面,作者由化合物9出发,经亲核试剂进攻,原位硒化,并进一步氧化/消除得到磷酸二乙酯取代的端烯6作为亲双烯体。图2. D-A反应的前体5和6的合成。图片来源:JACS化合物5和6在氢氟酸的作用下脱除TBS保护基,并发生分子间Diels-Alder反应,烯醇异构化后β-位的二甲氨基发生消除得到α,β-不饱和酮。随后羧酸负离子作为亲核试剂进攻化合物6中间的双键(见图1中的合成子4),产生的碳负离子发生Michael加成反应并进一步互变异构得到三环化合物10。在LiCl加热的条件下10发生类似Krapcho反应脱掉磷酸酯基,甲基格氏试剂进攻酮羰基得到三级醇,最后在KOH碱性条件下水解内酯并脱羧得到二醇化合物11,该过程可以以克级规模制备。接着酮羰基发生Wittig反应转化为端烯,在DMSO、KOt Bu或者DMSO、KH条件下经过渡态12发生动力学控制的烯烃异构化得到化合物2a,2a在钒氧化剂条件下先发生环内双键环氧化,随后缓慢发生侧链双键环氧化,羟基作为亲核试剂进攻侧链环氧烷得到四氢呋喃片段和三级醇。反应又在碘化钠条件下发生六元环的环氧开环得到碘化醇19,金属锌脱卤并进一步发生消除得到化合物15(机理见图4)。15侧链的醇羟基经三氟乙酸酐修饰,加热条件下发生消除得到端烯,环内的醇羟基与此同时发生三氟乙酰化,并在TMSCN、Sc(OTf)3作用下发生亲核取代引入异氰基,得到化合物25(具体过程见图5)。DMDO条件下六元环上的双键发生环氧化,随后在NH3、甲醇条件下发生环氧开环,最后在TfOCF2H条件下引入了另一个异氰基(Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 2092),由此简洁高效地完成了Kalihinol C的全合成。而最后三步反应也为Kalihinol类天然产物中A环异氰基的引入提供了一条高效、高化学选择性及立体选择性的途径。图3. Kalihinol C的立体可控性全合成。图片来源:JACS图4. 化合物15合成的机理。图片来源:JACS图5. 化合物25合成的机理。图片来源:JACS——总结——Ryan A. Shenvi课题组报道了一条简洁高效、立体可控地合成Kalihinol C的路线。该路线中的几个关键反应包括:新的杂原子dendralene合成子的使用,通过一锅法D-A/环化反应得到六元/六元反式并环,在DMSO、KOt Bu条件下原位发生烯烃异构化以及新的合成异氰的方法。这对于Kalihinol家族其它天然产物的合成具有重要意义。原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文) :Stereocontrolled Synthesis of Kalihinol CJ. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 3647-3650, DOI: 10.1021/jacs.7b01124X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

来源: X-MOL 2017-04-03
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