JACS：Fe催化芳香酮C-H键对烯烃的反马氏加成

自从1993年日本大阪大学的Shinji Murai课题组首次报道了Ru催化邻位C-H键的官能化反应，通过鳌合辅助的C-H键断裂形成C-C键的反应得到了广泛的研究。如今，人们已经发展了许多方法实现C-H键的官能化，但利用廉价的金属催化剂在温和条件下实现选择性的C-H键活化仍旧存在诸多挑战。研究者在探究第四周期过渡金属作为催化剂实现C-H键的官能化的过程中做出来许多努力，但底物的普适性仍旧存在较大的限制。例如，人们利用地壳含量丰富的Fe作为催化剂通过芳香烃的C-H键对化学计量的Fe络合物进行氧化加成实现了以上过程，但催化量Fe催化剂参与的反应少有报道。

1987年，美国罗切斯特大学的William Jones课题组曾经报道了Fe(PMe₃)₂(CNCH₂^tBu)作为催化剂，在光引发的条件下实现异氰对芳基C-H键的插入；2008年，日本东京大学的Eiichi Nakamura课题组通过原位生成低氧化态的Fe催化剂实现芳基格氏试剂对芳香烃C-H键的官能化。随后Eiichi Nakamura、Silas Cook和Lutz Ackermann等课题组还发展了Fe催化C-H键烷基化反应。然而到目前为止，只有新加坡南洋理工大学的Naohiko Yoshikai课题组报道了Fe催化C-H键对烯烃的加成反应，他们以NHC配位的Fe作为催化剂，实现了吲哚C2位C-H键对烯烃及炔烃的加成。最近，日本庆应大学的Fumitoshi Kakiuchi教授报道了Fe催化芳香酮C-H键的烷基化反应，他们以简单的Fe(PMe₃)₄作为催化剂实现了芳香酮对烯烃的反马氏加成。反应对一系列的烯烃具有良好的适用性，烯醇也可作为底物参与芳香酮C-H键的官能化。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图1. 烯烃对芳香酮的C-H键官能化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者使用苯基新戊酮1a与三乙基乙烯基硅烷2a作为底物、10 mol%的Fe(PMe₃)₄ 作为催化剂，反应在THF溶剂中70 ℃条件下反应，可以91%的NMR收率得到邻位C-H单官能团化的产物4aa（eq 1）；使用1,4-二氧六环、甲苯或正己烷作为溶剂均得到类似的结果，不使用溶剂时反应的产率也可以达到93%。

图2. C-H键烷基化反应的初步考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

得到最优条件之后，他们对底物的普适性进行了考察。首先考察苯基新戊酮1a与不同取代基修饰的烯基硅烷的反应情况，不同底物参与反应都能够以优秀的收率得到目标产物（4ab-4ad）。随后他们固定三乙基乙烯基硅烷2a，考察不同芳香酮对反应的影响。二级烷基芳香酮底物能以中等至良好的收率参与反应（4ba-4ca），但是乙酰丙酮无法发生反应；苯基新戊酮1a对位含有OMe、Me、F、CF₃取代基的底物也能以优秀的收率得到目标产物（4ca-4ga）；间位含有Me、CF₃取代基的底物也能够在位阻较小的一侧顺利地发生反应。

图3. 底物的适用性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

除此之外，二苯甲酮5a和邻位甲基取代的二苯甲酮5b、5c仅能以20-30%的较低收率得到产物6aa-6ca（eq 2），但当其对位引入甲基或甲氧基时会显著提高反应活性，最终可以高选择性地得到多组C-H键官能化的产物8da-8ea（eq 3）。

图4. 二芳基酮底物的适用性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接下来，他们对芳香环状酮9的底物普适性也进行了考察。α-四氢萘酮无法反应，2,2-二甲基-1-四氢萘酮使用5 mol %的3作为催化剂可以得到96%的目标产物（entry 1）；2,2-二甲基-1-茚满酮使用10 mol %的3作为催化剂产率只有28%，当催化剂的负载量提高到20 mol %，产率可提升至40%（entries 2-3）；苯并环庚烯酮衍生物参与反应能以56%的收率得到C-H键官能化的产物（entry 4）；使用其他乙烯基硅烷作为底物反应也可以顺利地进行（entries 5-7）。硅基取代基换成烷基或芳香基时，反应也能得到中等到优秀的收率（entries 8-16），并且烷基取代基部分含有硅基、环己基、环己烯基修饰时也具有良好的兼容性。苯乙烯类底物参与反应时主要得到反马氏加成的产物。

图5. 芳香环状酮与不同烯烃反应的底物适用性。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后，他们将烯基硅烷底物换作烯基醚或者烯基胺衍生物，反应能以中等至良好的收率得到C-H键官能化的产物。9a与正丁基乙烯基醚在70 ℃的条件下反应20 h，产物的收率仅为31%；温度降低至50℃时反应40 h，收率可以提高至58%（16aa）；大位阻的烯醇表现出更高的反应活性，可以80%-97% 得到目标产物（16ac-16af）；苄基取代的烯醇参与反应也能得到中等至良好收率（16ag-16ah）；含有氮原子的乙烯基咔唑能以98%的优秀收率发生反应（18aa）。

图6. 烯基醚或者烯基胺底物的普适性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，他们对反应的催化机理进行了研究，使用同位素氘取代的1a-d₅与2a在70 ℃条件下反应5 min，通过¹H NMR与²H NMR表征可以发现苯基新戊酮邻位和乙烯基硅烷α-位的H（=CH-SiEt₃）发生了部分交换，烷基化产物的NMR表征表明反应仅在三乙基硅基取代基的α-位（CH₂-SiEt₃）发生了氘代。以上实验说明了C-H键断裂并非反应的决速步，并且中间体A-F之间存在着平衡。机理实验暗示了中间体E在氢化金属化过程中更容易形成线性中间体F，而非支链中间体G，这种线性选择性与氢化金属化过程本身的高选择性相关，而与F或者G的选择性还原消除无关。

图7. 反应机理的研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

小结

Fumitoshi Kakiuchi课题组报道了Fe(PMe₃)₄催化芳香酮C-H键对烯烃的反马氏加成反应，该反应对于一系列乙烯基硅烷、脂肪族末端烯烃、苯乙烯、烯基醚、烯基胺等底物均具有良好的适用性。作者通过同位素氘代实验发现C-H键的断裂并非决速步，并且1a-d₅邻位的C-D键可以和烯烃α-位的H发生部分H/D交换。

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Iron-Catalyzed Regioselective Anti-Markovnikov Addition of C−H Bonds in Aromatic Ketones to Alkenes

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 14849, DOI: 10.1021/jacs.7b08385