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《细胞》子刊:赶紧管住嘴!科学家发现热量限制饮食可以从多方面逆转2型糖尿病 | 科学大发现

本文获“奇点网”授权转载

肥胖和2型糖尿病的关系真是太密切了,脂肪组织暗搓搓地在暗地里使坏,很大程度上加剧了糖尿病的发展。所以一看到大腹便便的患者,医生们往往就会要他们赶快去减肥。


可是奇点糕要问了,减肥带来的有益影响,真的全是“减肥”带来的吗?要是在减重之前病症就好转了呢?

"为期三天的超低卡路里饮食通过多种机制逆转大鼠模型的2型糖尿病“


这项研究来自《细胞代谢》杂志[1],美国耶鲁大学医学院Gerald I. Shulman教授领导的团队发现,一种短周期、超低卡路里的饮食(VLCD)能够在不减轻体重的情况下,逆转2型糖尿病大鼠模型的高血糖、胰岛素抵抗!这种低卡饮食为期三天,每天摄入量为正常情况下的四分之一,也就是600-800大卡(差不多一个最简单的金拱门)


研究发现,超低卡路里饮食能够减少乳酸、氨基酸等物质向葡萄糖转化、抑制糖异生作用同时可以降低肝糖原转化为葡萄糖的速率,总体上降低血糖。此外,超低卡路里饮食还可以减少肝细胞中重要的信号分子二酰甘油(DAG),抑制与胰岛素抵抗相关的通路,显著改善肝脏对胰岛素的敏感性

不、不够吃……

说起2型糖尿病,奇点糕就感觉很唏嘘。奇点糕家乡的老人家,认为糖尿病是富贵病,得了病还颇有一种家境富足的得意,殊不知现在糖尿病已经愈演愈烈。国外研究者大胆预测,到了2050年,将会有三分之一的美国人患上2型糖尿病[2]。治疗糖尿病的方法还是有一些的,除了各种各样的降糖药和注射胰岛素,还有一个相对来说更一劳永逸的方法——减肥手术


千万别误会,奇点糕说的减肥手术可不是以减肥为目的的抽脂手术,而是通过在胃里植入控制设备、或者干脆切除一部分胃部,来达到减重的目的。实际应用中,也真的有那么70%-80%肥胖合并2型糖尿病的病人,在接受了减肥手术之后,不用任何药物就缓解了2型糖尿病的症状[3]。

目前植入设备还没有进入中国。切胃手术已经在临床上比较成熟了,专业医生告诉奇点糕,一般来说BMI>38才会建议进行切胃手术。所以别幻想用这种方式减肥了。


听起来有些简单粗暴的减肥手术,到底是怎么缓解症状的呢?是因为患者变瘦了?可是一般来说在变瘦之前,患者就会好转了[4]。相比起来,短期的超低卡路里饮食也能达到类似的效果[5]。这么一说,可能手术的作用还是体现在让患者少吃上


为了探究这背后的机制,研究者准备了一种2型糖尿病的大鼠模型,它们高血糖、高胰岛素血症、肥胖,还有2型糖尿病的典型症状非酒精性脂肪肝(NAFLD)(可以说是很惨了)。同时,为了能够精确追踪动物模型体内的生理变化,研究者使用了一种名为PINTA[6]的新技术,利用同位素标记追踪血糖升高的关键通路。


研究者减少了模式大鼠75%的正常卡路里摄入量。一般来说都会建议糖尿病患者吃得“清淡少油”,对疾病有一定好处,也是一种变相的降低卡路里摄入了。而为了排除这类少吃带来的健康影响(这话真奇怪),研究者还精心设计了饮食结构,保证碳水:脂肪:蛋白质=5:4:1,简直吃油渣喝糖水,可以说是非常不健康了。在这种情况下,实验的第三天,吃得少的大鼠体重几乎没有下降,但它们的血糖值下降了大概75mg/dl,血胰岛素更是下降了差不多50%(咦,是不是可以说要是健康地吃,效果还会更好)

从左到右依次为体重、血糖、血胰岛素含量对比


当使用同位素标记了相应的化合物,对肝葡萄糖产生和胰岛素抵抗两条通路进行追踪,研究者清楚“看见”了现象背后的本质。


大家都知道,肝脏是十分重要的产糖器官。它本身就具有一定的糖存储功能,机体用不掉的葡萄糖会在这里转化成肝糖原存放起来,在必要的时候就自行分解补充血糖。除此以外肝脏还可以进行糖异生作用,将氨基酸、乳酸、丙酮酸、甘油等转化成葡萄糖。


利用PINTA技术,研究者发现,在超低卡路里饮食的情况下,肝糖原的分解速度大大降低。同时,除了甘油之外的糖异生作用也降低了。总的来说,肝脏的净产糖量下降了30-40%

图注从上到下为:糖原分解、甘油来源糖异生、其他来源糖异生

(甘油来源糖异生与其他来源糖异生反应过程不同)


继续追根究底,研究者发现,肝脏中的乙酰辅酶A(acetyl-CoA)数量下降了!乙酰辅酶A是糖异生反应过程的重要部分,缺乏乙酰辅酶A,关键酶(PC)活性低下,反应就无法进行,哪来的葡萄糖呢。


那么另一条通路,胰岛素抵抗通路又发生了什么呢?肝细胞中有一种叫做二酰甘油(DAG)的脂质,是个重要的“传令兵”,蛋白激酶ε(PKCε)需要它才能激活。激活的PKCε会促进肝糖原的分解,还能够抑制糖原合成,可以说是完全和胰岛素对着干了。Shulman教授团队在此前的研究里发现,DAG- PKCε通路还会导致胰岛素抵抗,因为PKCε会令胰岛素受体的关键酶(IRTK)失活,降低肝脏对胰岛素的敏感性[7]。


但是在超低卡路里饮食的情况下,肝脏中的DAG数量下降,直接导致激活的PKCε减少了40%,胰岛素的作用一下子提高了2.5倍!不过不要担心,这种作用只存在于肝脏,并不会让全身的细胞都提高对胰岛素的敏感性。

DAG数量下降(左),PKCε激活下降(右)


这意味着,不吃药不打针,只是饿一饿,短短的三天之内,确实从根本上降低大鼠血糖、提高胰岛素效率!


目前已经有几项临床试验,验证了低卡路里饮食对2型糖尿病的良好作用。研究人员的下一步工作,就是在做了减肥手术的患者、或者采用超低卡路里饮食的患者中使用PINTA追踪相应的通路,看看这种机制是不是在人体中也成立。


Shulman教授说:“如果这些结果在人体中得到证实,我们就有了新视角,以便更有效地治疗2型糖尿病。”

编辑神叨叨

每个人身体条件不一样,到底怎么吃对病人最好,还是得医生说了算。

不管怎么说,还是健康饮食吧


参考资料:

[1] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413117306162

[2]Boyle, J.P., Thompson, T.J., Gregg, E.W., Barker, L.E., and Williamson, D.F. (2010). Projection of the year 2050 burden of diabetes in the US adult population: dynamic modeling of incidence, mortality, and prediabetes prevalence. Popul. Health Metr. 8, 29.

[3]Baskota, A., Li, S., Dhakal, N., Liu, G., and Tian, H. (2015). Bariatric Surgery for Type 2 Diabetes Mellitus in Patients with BMI

[4]Buchwald, H., Estok, R., Fahrbach, K., Banel, D., Jensen, M.D., Pories, W.J., Bantle, J.P., and Sledge, I. (2009). Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery: systematic review and meta-analysis. Am. J. Med. 122, 248–256.e5.

[5]Jackness, C., Karmally, W., Febres, G., Conwell, I.M., Ahmed, L., Bessler, M., McMahon, D.J., and Korner, J. (2013). Very low-calorie diet mimics the early beneficial effect of Roux-en-Y gastric bypass on insulin sensitivity and b-cell Function in type 2 diabetic patients. Diabetes 62, 3027–3032.

[6]Perry, R.J., Peng, L., Cline, G.W., Butrico, G.M., Wang, Y., Zhang, X.M., Rothman, D.L., Petersen, K.F., and Shulman, G.I. (2017). Non-Invasive Assessment of Hepatic Mitochondrial Metabolism by Positional Isotopomer NMR Tracer Analysis (PINTA). Nat. Commun. 8, 798.

[7]Perry, R.J., Samuel, V.T., Petersen, K.F., and Shulman, G.I. (2014). The role of hepatic lipids in hepatic insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 510, 84–91.


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