喹啉杂环衍生物作为生物碱广泛存在于自然界,不仅具有良好的生物药理活性,在荧光和磷光探针分子领域具有重要的应用;作为高效的催化剂或配体,在手性分子合成中也扮演着重要的角色。基于喹啉化合物不同领域的应用,如何高效绿色地合成具有喹啉骨架的衍生物一直是有机化学家追求的目标。自绿色化学理念提出的二十多年来,广大科研工作者遵循绿色化学的十二原则,努力开发环境友好、绿色高效、工业可行的有机合成反应。
喹啉衍生物1的合成已经有近三十年的历史,大都为多步反应及分离的低效率合成,其间引入金属催化剂和不易得的原料,并产生一系列的副产物和废液(图1)。最近,美国麻省州立大学的张炜(Wei Zhang)(点击查看介绍)课题组成功发展了以2-叠氮苯甲醛和马来酰亚胺作为原料,一锅合成了喹啉衍生物1,避免了使用催化剂、配体和非绿色试剂,并进行了一系列绿色参数(green metrics)的评估,从多角度、多层面证实了该合成工艺的简易高效和环境友好。此外,他们通过NMR分析推导了多步反应过程的机理(图2),验证了这一包括氮消除、苯并异噁唑的形成、Diels-Alder环加成和脱水芳构化四步反应过程的多米诺反应,并利用该反应完成了喹啉衍生物2的绿色合成。相关工作发表在英国皇家化学会Green Chemistry 杂志上。
图1. 喹啉衍生物1合成方法的比较
图2. 四步反应过程的机理
坐落于波士顿的麻省大学,2002年建立了全球最早的绿色化学博士点及研发中心。在现任中心主任张炜教授的带领下,该课题组充分发挥绿色化学和氟化学的优势,联合哈佛医学院的James Brander教授成功开发了UMB32及UMB136等小分子化合物(J. Med. Chem., 2014, 57, 9019; Front. Microbiol., 2017, article 103),该化合物是具有良好生物活性的bromodomain抑制剂。该课题组还开发了一系列含氟碳链可回收的有机分子催化剂用于不对称氟化及多手性中心分子的合成(Adv. Synth. Catal., 2015, 357, 3820; Adv. Synth. Catal., 2017, 359, 2471)。该课题组最近的另外一个项目是通过三步一锅法实现双[3+2]环加成反应合成了复杂的triazolobenzodiazepines分子3(Green Chem., 2016, 18, 2642),其中的点击化学无需常规的铜催化剂(图3)。
图3. 药物化学、有机分子催化和杂环分子合成领域的研究进展
总结
该工作报道了一种简易高效无金属催化的喹啉衍生物的合成方法。该一锅反应包含氮消除、苯并异噁唑的形成、Diels-Alder环加成和脱水芳构化四步过程。除了乙腈作为溶剂外,反应没有使用任何催化剂、配体和添加剂,氮气和水是反应过程中仅有的副产物。与已知文献中喹啉衍生物的合成方法相比较,新方法明显更加高效和环保。综合相关的绿色参数分析,作者清晰地展示了该方法在合成喹啉衍生物方面操作快速、过程高效和后处理简易的绿色合成特点。
该论文作者为:Xiaofeng Zhang, Gagan Dhawan, Alex Muthengi, Shuai Liu, Wei Wang, Marc Legris, Wei Zhang
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One-pot and catalyst-free synthesis of pyrroloquinolinediones and quinolinedicarboxylates
Green Chem., 2017, 19, 3851, DOI: 10.1039/C7GC01380A
导师介绍
张炜教授曾任美国杜邦公司资深科学家,美国氟相技术公司(Fluorous Technologies, Inc.)研发中心负责人;现任麻省大学波士顿分校化学系教授及绿色化学中心主任。他的研究方向为绿色化学、有机氟化学、有机分子催化、药物化学和自由基化学,在充分利用多领域交叉互补优势的同时,不断尝试采用绿色化学理念引导有机合成。他是轻氟相分离技术的奠基人之一,在氟相技术领域刊发两篇具有重要意义的综述(Chem. Rev., 2004, 104, 2531; Chem. Rev., 2009, 109, 749),于2015年获得国际氟相技术奖(International Fluorous Technologies Award)。他也是90年代自由基扩环反应的开拓者之一 (Chem. Rev., 1993, 93, 2091),至今已在国际期刊发表论文180余篇,包括近年来在药物化学领域的研究报告(Nat. Biotechnol., 2013, 31, 331; Blood, 2016, 127, 3237; ChemMedChem, 2016, 11, 2575)。
张炜教授课题组
张炜
http://www.x-mol.com/university/faculty/6261
课题组主页
http://alpha.chem.umb.edu/faculty/zhang/code/index.htm
寄语花絮
长空万里,隔不断对祖国的思念;
碧波浩渺,望不尽对家乡的眷恋。
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