自由基引发远程C-C键断裂组装-构建中环及大环烯烃

众所周知，中环及大环化合物广泛存在于众多天然产物和药物活性分子的骨架中。由于构建此类化合物面临成环时熵减少，反应活化能较大，而且环张力比较大，因此针对这些结构合成方法学的开发具有很强的挑战性，一直受到有机合成化学家的密切关注。南方科技大学的刘心元（点击查看介绍）课题组自成立以来一直致力于自由基引发的分子内远程C-H键和C-C键断裂的研究，相继发展了自由基进攻烯烃引发远程C-H键活化的化学（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 11890; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 4041）和自由基烯烃官能化引发的远程C-C键断裂化学，实现了芳基和羰基的迁移，从而构建中环及大环芳基和羰基化合物（Nat. Commun., 2016, 7, 13852; Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 15100）。中环以及大环烯烃也是有机化学中一类重要的结构单元，传统构建中环以及大环烯烃的方法中应用最为广泛的是基于贵金属催化的烯烃复分解（RCM）反应。而为了抑制其他分子间反应，这类反应不仅需要利用昂贵的钌催化剂，而且需要在极度稀释的溶液中或者采用缓慢滴加的方法实现。针对中环及大环烯烃构建的挑战性以及烯烃复分解反应的操作复杂性，刘心元课题组在以往工作的基础上近期取得了重大突破，首次通过远程自由基烯基迁移以及C-C键的断裂，再次重组实现了中环以及大环烯烃分子的构建，从而进一步拓展该课题组发展的自由基迁移化学在复杂中环分子合成中的应用。

基于这一设想，刘心元课题组设计了含双烯烃的环状醇，利用现场产生的含氟烷基自由基进攻烯烃产生高活性的瞬态烷基自由基中间体（I），再通过中间体（II）实现远程烯基自由基的迁移，由此生成的羟基α位自由基（III）相对稳定，因此反应具有很强的驱动力。中间体（III）经过单电子氧化最终得到大环烯基酮类化合物，从而实现了分子内扩环构建中环和大环烯烃（8–14元环）的合成。该策略具备诸多合成优点：（1）该反应首次实现了远程的自由基烯基迁移化学。（2）自由基与烯基反应的化学选择性非常高，仅与末端烯烃反应，从而简化反应体系。（3）中间体I可以高效发生exo环化并通过II的β键断裂得到III，而不进行I的直接β键断裂（得到IV）、endo环化（得到V）和exo环化淬灭（得到VI和VII）等过程。（4）反应的底物适用性非常广泛。以往芳基、醛基和氰基的迁移化学中，1,3-迁移是非常难以实现的，而该烯基迁移则不受迁移距离的影响。此外，合成的中环烯烃可以含有不同的官能团，如芳基、酯基、氰基、砜基等，有利于产物的后期衍生化。

利用该策略合成的中环烯烃可以进行多样性的后期衍生化，如烯烃的双羟基化、环氧化反应等，进一步丰富了中环化合物的多样性。

该工作提供了一种高效、简便构建中环及大环烯烃的工具，是对烯烃复分解反应的一个很好的补充。相关研究成果发表在Science Advances上。

该论文作者为：Lei Li, Zhong-Liang Li, Qiang-Shuai Gu, Na Wang and Xin-Yuan Liu

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A remote C–C bond cleavage–enabled skeletal reorganization: Access to medium-/large-sized cyclic alkenes

Sci. Adv., 2017, 3, e1701487, DOI: 10.1126/sciadv.1701487

导师介绍

刘心元

http://www.x-mol.com/university/faculty/16799

课题组网站

http://liuxy.chem.sustc.edu.cn/