张进课题组在Cell Stem Cell上发表论坛评论文章

近日，浙江大学医学院附属第一医院的张进课题组在国际干细胞知名学术期刊Cell Stem Cell（IF=23.394）上发表题为Combining hiPSCs and Human Genetics: Major Applications in Drug Development 的论坛综述文章。该文章阐述了结合干细胞模型和人类遗传学数据来支持新药研发的过程。文章由浙江大学、斯坦福大学、梅奥医学中心、墨尔本大学和美国安进公司从事干细胞和基因组学研究与转化的研究人员共同撰写。

hiPSC (human induced pluripotent stem cells)由于具有分化成多种细胞的潜能，已经成为疾病模型建立、疾病机制研究和病人特异性药物功效、药代动力学、毒理检测的重要工具。另一方面，以全基因组测序和GWAS (Genome-wide association studies)分析为基础的人类遗传学已经找到了数以万计的与人类疾病相关联的变异 (variant)，这些变异的发现对解释复杂疾病（包括心血管代谢疾病和神经退行性疾病）的发生机理、新药靶点的确认都具有潜在的重要作用。其中一部分稀有的在蛋白质编码区或者基因表达调控区的变异最有可能具有功能和致病性，然而其发生频率很低，甚至是族群特异性的，导致这些在统计学上显著性比较低的变异无法像传统的GWAS方法一样在其他族群得到验证。

作者运用hiPSC干细胞模型和CRISPR基因编辑手段更加深入地解析了基于关联分析的GWAS结果。通过编辑变异位点而得到的近等基因系能够充分证明此变异对于疾病的致病性，而不仅仅是相关性。这将为解读人类基因组数据、发现新药靶点提供有力的证据。

图1. 干细胞模型与人类遗传学相结合推动新药研发

图2. 基于人类遗传学和干细胞模型的逆向药理学

文章也系统评论了这一手段面临的挑战和尚未解决的问题，包括低外显率（penetrance）的变异、多基因复杂疾病低效应（effect size）的变异、基因编辑在多重编辑上的挑战以及干细胞分化细胞能否具备生理病理特性和环境因素留下的表观遗传印记等等。文章也提出了一些新药研发应用中可能的解决方案，包括在人类遗传学信息完整的情况下使用以靶点为中心的逆向药理学以及运用单细胞测序技术进行遗传筛选寻找新药靶点。该论文的第一通讯作者是张进研究员。

该论文作者为：Jin Zhang, Hu Li, Alan Trounson, Joseph C. Wu, Paul Nioi

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Combining hiPSCs and Human Genetics: Major Applications in Drug Development

Cell Stem Cell, 2017, 21, 161, DOI: 10.1016/j.stem.2017.07.012