全氟碳纳米级人工红细胞用于改善肿瘤乏氧内环境以及提高肿瘤放射治疗效果的研究

注：文末有研究团队简介 及本文作者科研思路分析

肿瘤乏氧是众多实体肿瘤组织中经常出现的一个病理生理学特性。肿瘤组织在形成过程中内部会出现许多不规则的新生血管，由于血管不规则会导致血液流速减慢，使血液供氧量达不到肿瘤细胞的耗氧需求，所以肿瘤组织内出现乏氧区域。同时，肿瘤乏氧也是引起肿瘤治疗中出现众多耐受现象的重要原因之一，特别是现在广泛使用的肿瘤放射性治疗中，放射性物质产生的电离辐射会导致DNA双螺旋结构的损伤，同时已经损伤的DNA又拥有自我修复能力，而氧气是阻止DNA双螺旋自我修复的重要物质之一。如果在肿瘤组织中存在足够的氧气，即可提高肿瘤细胞的死亡率，从而增强放射性治疗的效果。近日，苏州大学的刘庄教授（点击查看介绍）团队基于全氟碳设计了一种纳米级人工红细胞，成功改善了肿瘤乏氧内环境并提高肿瘤放射性治疗的疗效。

近几年，各界科研工作者尝试使用多种方法来改善肿瘤乏氧内环境，例如：提高肿瘤组织内部血液的流速、直接在肿瘤组织内部产生氧气或者直接通过氧气载体将氧气运输到肿瘤组织内部，这些方法都在一定程度上改善了肿瘤组织的乏氧情况，减少放射性治疗耐受现象的发生，使放射性治疗的效率大大提高。此外，基于各种细胞膜的仿生纳米材料也是众多科研工作者的研究方向。由于细胞膜具有很多人工无法简单获得、自然进化保留的特殊属性，因此细胞膜衍生体系能够得到很多人工合成材料无法获得的独特性质，例如：红细胞膜衍生纳米材料的表面保留了很多与红细胞长循环特性相关的蛋白，从而使红细胞膜衍生纳米材料也具有很好的血液循环特性。

在刘庄教授团队最新的研究中，他们设计了一种纳米级人工红细胞体系，即将全氟碳（PFC）溶液通过化学法包裹到生物相容的聚（D, L-丙交酯-co-乙交酯）（PLGA）中，得到PFC@PLGA纳米颗粒，再用红细胞膜包裹PFC@PLGA即可得到目标物PFC@PLGA-RBCM纳米颗粒。这种材料同时拥有PFC的载氧能力以及红细胞的血液长循环特性，同时由于该纳米材料为纳米级颗粒，所以通过血管到达肿瘤部位后，能够渗入肿瘤组织中提高肿瘤组织的整体氧含量，实现肿瘤乏氧情况的改善。该体系运用到放射性治疗中时，已经改善的肿瘤乏氧内环境可以提高放射性治疗的效率。更重要的是，实验中设计的纳米级人工红细胞不但可以有效地将氧气运输到肿瘤部位，提高放射性治疗的效率，同样也可能应用到其他需氧治疗体系中，提高治疗效率。

这一成果近期发表在Advanced Materials 上，文章的第一作者是苏州大学的硕士研究生高敏。

该论文作者为：Min Gao, Chao Liang, Xuejiao Song, Qian Chen, Qiutong Jin, Chao Wang and Zhuang Liu

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Erythrocyte-Membrane-Enveloped Perfluorocarbon as Nanoscale Artificial Red Blood Cells to Relieve Tumor Hypoxia and Enhance Cancer Radiotherapy

Adv. Mater., 2017, 29, 1701429, DOI: 10.1002/adma.201701429

刘庄教授简介

刘庄，苏州大学功能纳米与软物质研究院特聘教授、执行院长，2004年于北京大学获学士学位，2008年于美国斯坦福大学获博士学位，2009年6月加入苏州大学功能纳米与软物质研究院。

刘庄近年来在纳米生物医学材料与肿瘤纳米技术领域从事研究，共发表学术论文200余篇，论文总引用超过29，000次，SCI H-index = 82；2012年获基金委优秀青年基金资助，2013年入选百千万人才工程国家级人选，2015年获国家杰出青年基金资助，2015年入选中组部万人计划“青年拔尖人才”，2016年入选科技部“中青年科技创新领军人才”，2016年获江苏省科学技术一等奖（第一完成人），2017年获Biomaterials Science Lectureship；2015年受邀成为英国皇家化学会Fellow，2015、2016年连续入选Thomson Reuters发布的“全球高引用科学家名录”（Highly Cited Researchers）（化学、材料），担任生物材料领域国际著名期刊Biomaterials 杂志副主编和多个国际主流期刊编委。

http://www.x-mol.com/university/faculty/18393

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：在课题组的前期工作中，我们利用人血清白蛋白（HSA）作为全氟碳的稳定剂，得到一种特殊的全氟碳氧气载体（PFC@HSA）。这种氧气载体静脉注射进入老鼠体内后，通过实体瘤的高通透性和滞留效应（EPR）在肿瘤部位大量富集，此时添加外部超声刺激，肿瘤组织内富集的氧气载体可以释放大量氧气，从而能够显著地提高放射性治疗效率。但是在该实验方案中，人们需要在肿瘤部位外加一个超声刺激装置以刺激全氟碳中氧气的释放，因此该氧气载体不能应用于非实体瘤或者位于组织深部的肿瘤体系中。如果能够开发出一种自主实现氧气装载、释放的氧气载体，我们就可以有效地改善放射性治疗中出现的耐受现象，从而提高放射性治疗的效率。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：该研究中最大的挑战是实验血液的自体回输。众所周知，由于红细胞表面抗体不同，存在不同的血型，所以为了避免小鼠产生免疫反应，我们需要将特定的小鼠红细胞制备得到的纳米材料回输到相应小鼠体内，以达到最好的实验效果。当然，在实验中我们使用的是没有免疫反应的裸鼠，但为了使该体系在将来得到更好的应用，我们还是最大可能性的实现血液的自体回输。所以，实验中工作量非常大。

Q：该研究成果可能有哪些重要应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：该体系以纳米颗粒自身的功能和行为特性作为基础，不需要额外的刺激，实验操作方便。同时，由于该体系中所使用的材料是临床批准的，有很好的生物相容性，所以我们的PFC@PLGA-RBCM纳米颗粒是一种简单、安全、有效以及可以用来改善肿瘤乏氧内环境的氧气载体。该体系除了能够提高放射治疗的疗效，还可以运用到其他需要氧气的应用中，例如光动力治疗、免疫治疗等。