新型非天然多肽形成右旋螺旋结构

生物体内含有多种生物多聚物结构以便合理调节生物功能。人工合成的生物模拟结构可以用来模拟多肽或者蛋白的高级结构和功能，并且具有显著提高的抗蛋白降解能力及结构修饰多样化的优点，但其设计和合成极具挑战性。近日，南佛罗里达大学的蔡健峰教授团队和中南大学的徐海教授团队合成了一类新的多肽聚合物，并通过高分辨X射线单晶衍射的方法确定了该聚合物具备类似生物体内π-helix的二级结构。

基于多肽骨架的螺旋模拟结构在生物材料、催化和药物设计中尤为重要，它们可以与蛋白、细胞膜等多种靶点结合。到目前为止，已有文献报道了β-peptides、peptoids、β-peptoids、oligoureas、azapeptides、α-aminoisobutyric acid foldamers、oligoproline和aromatic amide foldamers等人工合成的螺旋结构，与之相关的分子自组装、分子识别以及药物活性分子开发等应用也相继报道。但是，基于不同类型骨架的螺旋结构不尽相同，加上基于D和L型的二级结构很难准确预测，发展具有新型结构的人工合成生物模拟物骨架仍然十分重要。

Figure 1. α-peptides和2:1的α/D-sulfono-γ-AA peptides等结构的示意图。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

AApeptide是一种新型的合成类多肽结构，这类多肽化合物已证明具有潜在的生物材料和医药领域的应用。然而，迄今为止，所有已报道的该类结构均基于天然L构型的多肽，最终得到L-AApeptide骨架的化合物，与之绝对构型相反的D-AApeptide骨架从未得到开发，基于D-AApeptide的二级生物结构更难以实现。蔡健峰和徐海教授团队合成了一系列基于L-氨基酸和D-AApeptide（2:1比例）的混合低聚物，并首次通过X射线单晶衍射证实该类聚合物的二级螺旋结构，同时利用二维核磁共振波谱、圆二色谱法以及理论计算对其分子层面的结构进行了深入研究。该成果为新型多肽的更高级结构和应用打下了坚实的基础。

图2. 化合物1、3和4的X射线单晶衍射结构。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者系统研究了不同长度的折叠结构，并从中得到4种多肽的单晶结构。图2展示了长度不同的三种合成肽低聚物的X射线单晶衍射结构。该类化合物通过有序的16−16−14−分子内氢键来稳定二级螺旋结构，其中包括两类分子内氢键（图3），分别包括α-氨基酸上的N-H相互作用和四个基团之前α-氨基酸上的C=O原子（A类型16-氢键）、α-氨基酸上的N-H相互作用和四个基团之前D-sulfono-γ-AA上的C=O原子（B类型16-氢键）以及D-sulfono-γ-AA上的N-H相互作用和四个基团之后的D-sulfono-γ-AA上的C=O原子（14-氢键），氢键的长度为2.1 Å，作者将这类右旋螺旋体命名为4.5₁₆₋₁₄ helix。通过对比氢键包含的原子数目、螺旋顶点的距离以及螺旋结构的半径，作者认为4.5₁₆₋₁₄helix的结构与π-helix的更加相似，可以作为一种π-helix的模拟物应用在新的药物活性分子、生物材料以及生物催化领域。

图3. 化合物3的分子内氢键示意图。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者又利用分子动态模拟技术考察了液态中这类合成多肽的稳定性。重原子均方根偏差（heavy atom root-mean-square deviation，RMSD）结果表明，这类多肽聚合物在300 K（27 °C）下的乙腈溶液中绝大多数以稳定的螺旋构型存在，这一结构与固态条件下的X射线单晶衍射结构非常相似。

图4. 溶液中化合物3的分子动态模拟。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是南佛罗里达大学的博士后滕鹏。

该论文作者为：Peng Teng, Ning Ma, Darrell Cole Cerrato, Fengyu She, Timothy Odom, Xiang Wang, Li-June Ming, Arjan van der Vaart, Lukasz Wojtas, Hai Xu and Jianfeng Cai

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Right-Handed Helical Foldamers Consisting of De Novo D-AApeptides

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 7363, DOI: 10.1021/jacs.7b03007

蔡健峰教授课题组简介

蔡健峰，南佛罗里达大学副教授；2006年于圣路易斯华盛顿大学获得博士学位，2007至2009年在耶鲁大学Andrew D. Hamilton（现任纽约大学校长）课题组从事博士后研究；2009年起就职于南佛罗里达大学。

该课题组首次提出一种新型的非天然多肽骨架AApeptide，研究工作主要通过生物有机化学、药物化学和化学生物学等手段构建基于AApeptide的新型生物材料、人工蛋白质模拟结构、活性药物分子和生物探针，同时致力于新型蛋白结构的活性区域模拟以发掘独特的催化功能。独立工作7年以来在J. Am. Chem. Soc.、J. Med. Chem.、Chem. Sci.等杂志上发表近90篇文章，申请11项专利，参与撰写5本专业书籍，目前的研究受到NSF、NIH等多项研究资助。

徐海教授课题组简介

徐海，中南大学副教授，化学化工学院副院长；国家万人计划——创新创业领军人才、科技部创新人才驱动计划特聘专家，湖南省“百人计划”特聘专家，长沙市“313国际高端人才引进计划”特聘专家，长沙市第十一届政协委员；2010年中南大学化学化工学院高层次引进人才。2005年获得中国科学院化学研究所博士学位，分别于2005至2007年和2007至2010年在瑞士联邦理工学院（ETH Zurich）和耶鲁大学从事博士后研究，2010年起就职中南大学，主要致力于有机光电功能材料的合成制备及性能的研究等。

2015年以来，在国家自然科学基金、国家外国专家局引智计划、湖南省“百人计划”的支持下，徐海副教授与南佛罗里达大学的蔡健峰教授开展了密切合作，在基于多肽骨架的螺旋模拟结构、生物学应用及小分子自组装光电功能材料等领域共同发表高水平SCI论文8篇，其中JCR1区3篇、JCR2区3篇。两个课题组的合作成果体现了中南大学国际化的可喜进展，有力支持了中南大学的“双一流”建设。

http://www.x-mol.com/university/faculty/15151