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Christina White教授组JACS:铁卡宾参与的C(sp3)-H键烷基化

铁(Fe)作为地壳中含量丰富的元素,与昂贵的贵金属催化剂相比,廉价易得是其最大的优势。因此,利用Fe作催化剂发展高效的均相催化反应一直是化学家追求的目标。小分子Fe催化剂已被证实可以经由高价的Fe-O或Fe-N物种实现其他催化手段难以实现的C-H键氧化和胺化反应。然而,经由Fe卡宾中间体实现C(sp3)-H键的烷基化反应尚无报道。天然存在的P450酶可以形成活性Fe卡宾物种参与环丙烷化、H-X(X=杂原子)键的插入反应,但不适用于C(sp3)-H键的烷基化反应。相比之下,其他后过渡金属形成的卡宾,包括Cu、Co、Ag、Pd、Rh、Ru等对C-H键的烷基化均表现出有效的催化活性,唯独Fe卡宾没有实现该过程。


最近,美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校(UIUC)的M. Christina White教授(点击查看介绍)团队在JACS 上报道了Fe卡宾物种作用下烯丙基与苄基C(sp3)-H键的烷基化反应。与其他后过渡金属卡宾物种不同的是,Fe卡宾参与C-H键的断裂为决速步骤,该过程可以通过适当改变催化剂进行调控。

图1. Fe卡宾物种实现C-H键活化存在的挑战。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


Fe卡宾物种可以在较低的温度下合成、分离,并能以较高的温度分步实现C-H键的插入反应。作者猜想反应不能实现催化过程的原因在于每一步反应所需要的能量有所差异。C-H键的插入需要较高的温度方能实现,此时重氮酯或金属卡宾可能会分解为游离的卡宾,从而使反应不能进行。作者认为,与其他过渡金属催化过程不同的是,Fe卡宾物种实现C-H键插入的能垒更高,C-H键插入更可能是决速步,而其他过渡金属卡宾参与反应的决速步则是卡宾的形成过程。因此对于Fe卡宾物种,其他副反应如卡宾自偶联形成烯烃则更容易发生。作者设想可以从电性和位阻方面对催化剂和卡宾前体进行筛选,在有效避免卡宾分解与发生副反应的同时实现C(sp3)-H键的插入反应。

M. Christina White教授。图片来源:UIUC


作者首先将Fe卡宾参与环丙烷化、H-X(X=杂原子)键插入反应中所使用的Fe催化剂用于尝试分子内C(sp3)-H键的插入反应。他们对一系列的铁催化剂以及具有不同电性和位阻的重氮化合物考察发现,当使用重氮酯化合物6作为底物,氯化铁酞菁[FeIIIPc]Cl作为催化剂时,反应可以选择性地得到C-H键插入的产物(3%)。当体系中加入非配位性抗衡离子盐NaBArF4以期增加铁催化剂的亲电性,并通过缓慢加料的方式加入底物,反应的产率可以提升至53%。其他卤素取代的酞菁作为催化剂配体时反应活性较差,FeIIPc作为催化剂时反应不能发生,由此说明配体骨架和铁氧化态的重要性。

图2. 反应条件的筛选。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


随后在该条件下,作者对底物的适用范围进行考察。不同烯丙基及苄基取代的重氮磺酸酯的烯丙位C-H键或苄位C-H键均能以较好的产率和选择性得到目标产物。为了证明该方法学的实用价值,作者将C-H键烷基化反应应用于δ-生育酚分子的后期官能化修饰中,取得了不错的结果。

图3. 底物的普适性考察。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


最后,作者对该反应的机理进行了一系列的探究,提出了两种可能的机理:一种是反应首先形成Fe卡宾中间体并促进C-H键均裂,随后自由基重组形成新的C-C键。另外一种可能是Fe催化剂作为路易斯酸分解重氮磺酸酯生成游离的卡宾,进而发生C-H键的插入反应。为了排除后一种可能性,作者以重氮磺酸酯6作为底物,尝试以无酞菁配位的Fe盐作为催化剂或直接在紫外光照射的条件下生成游离的卡宾。反应加入铁盐FeCl2或FeCl3时,原料几乎定量回收;而采用紫外光进行照射时得到二氯甲烷C-H键对游离卡宾插入反应的产物2828在[FeIIIPc]参与催化反应的过程中则不会产生。这些结果排除了反应经由游离卡宾中间体的可能性。与此同时,作者还设计了动力学同位素效应实验探究Fe卡宾物种是否参与C-H键断裂与C-C键形成的过程。相比于Rh催化剂,Fe催化剂的KIE值较大,由此表明两者在催化过程中的反应机理不同,Fe卡宾物种参与C-H键的断裂过程,且C-H键断裂与C-C键形成为分步反应。他们同样研究了配体的电子效应对C-C键形成过程的影响,使用Z 型烯烃作为底物,相比于以往Rh催化剂参与反应时发生的协同反应机理,在Fe催化剂的作用下,底物经由稳定的自由基中间体,烯烃发生异构化,其中无取代基的配体比缺电子配体参与催化过程时异构化现象更为明显。由此他们也确定C-H键插入过程为Fe催化烷基化反应的决速步。

图4. 反应机理的研究。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


——总结——


M. Christina White教授团队发展了Fe催化重氮磺酸酯的分子内C(sp3)-H键的烷基化反应。该反应经由Fe卡宾中间体,产率高、官能团兼容性好,并具有良好的化学选择性和区域选择性。与Rh等其他过渡金属催化的C-H键插入反应有所不同,该过程中C-H键断裂为决速步。接下来作者将进一步深入研究Fe卡宾物种的性质,并将该反应拓展到键能更强的C(sp3)-H键烷基化反应以及分子间的烷基化过程。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Catalytic C(sp3)–H Alkylation via an Iron Carbene Intermediate

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 13624, DOI: 10.1021/jacs.7b07602


导师介绍

M. Christina White

http://www.x-mol.com/university/faculty/212


(本文由ChemHP供稿)


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