大家好，给大家介绍一下，这是诺奖得主的非诺奖研究成果

各位同学长假过得是否愉快啊？这个长假，除了经历了一如既往的出游人从众，还看到了各种2017年诺奖段子（比如，“陪跑”文学奖的村上春树，奖励物理学家帮助生物学研究进步的“诺贝尔理综奖”……）。在长假最后一天，大伙又从撒狗粮造成新浪微博宕机的小鲜肉那里新学会一个句型，“大家好，给大家介绍一下，这是***”（请原谅本君又一次使尽浑身解数蹭了热点……）。

为了表示诚意，本君把标题再翻译一下——给大家介绍的是“点击化学”（2001年诺贝尔化学奖得主K. Barry Sharpless的非诺奖著名研究成果）在新药研发中的应用。说起点击化学反应，各位化学相关专业的朋友一定并不陌生。这类反应具有高反应性、选择性、稳定性以及生物相容性的特点，被应用于多种领域。

为了照顾更多学科背景的同学，咱们先简单科普一下点击化学都包括哪些反应呢？大家最熟悉的莫过于炔基和叠氮基团在铜催化下生成三氮唑的反应，这应该是迄今为止全球应用最广泛的点击化学反应。除此之外，还有许多反应类型，咱们还是少文字、多结构，一目了然。

几种经典的点击化学反应。图片来源：Bioconjugate Chemistry

科普结束，咱们书归正传。本君简单梳理了一下点击化学反应在化学药物研发中的应用。

1. 活性化合物的骨架跃迁

化学原创新药研发的核心是新颖的活性化合物结构。对活性化合物进行骨架跃迁是研发人员突破专利限制，提高化合物活性的制胜法宝。这其中，通过点击化学生成的三氮唑类化合物替代其他五元杂环体系是骨架跃迁的常见操作。除此之外，三氮唑还被大量用做酰胺键和刚性双键等基团的生物电子等排体。

图片来源：Drug Discovery Today

2. 高通量筛选（High-throughput screening，HTS）

江湖上有句老话叫，“天下武功，唯快不破”，新药研发亦是如此。谁能快速合成化合物，且能快速筛选出活性化合物，那么谁就能领跑新药研发。因此，大规模化合物库和高通量筛选就像左右互搏术一样，运用恰当则威力十足。点击化学反应在快速构建化合物库方面则有着得天独厚的优势。另外，整合了点击化学的微阵列酶法技术在高通量筛选中也不乏上佳表现。

图片来源：Chemical Reviews

3. 基于片段的药物发现（Fragment-based drug discovery，FBDD）

随着各种生物物理学技术的普及，FBDD技术这些年有了长足的发展。人们在明确靶点的情况下找到苗头化合物（hit compound）的速度越来越快。如何将非竞争性苗头化合物连接在一起获得先导化合物则是一个关键问题。这时候点击化学反应隆重登场。除去反应迅速易于构建化合物外，三氮唑等刚性片段还能起到很好的构象限制作用，为稳定活性片段的活性构象提供刚性支撑。

图片来源：Chemical Reviews

4. 靶点寻找与确认

上面提到的FBDD具有一个重要特征那就是明确靶点。除去基于靶点的药物筛选之外，还有一种业界广为使用的筛选方法叫做表型筛选。表型筛选直接在细胞、组织层面评价化合物的活性，所获得的活性化合物更容易在体内动物模型上显示出药效。其弊端也是显而易见的，那就是靶点未知。在各种寻找靶点的化学生物学方法中，总能看见点击化学的身影。简言之，活性化合物引入叠氮或炔基先行进入细胞或组织内结合蛋白，然后通过点击化学将连接了炔基或叠氮的荧光染料接成一体，这似乎都成了研究靶点蛋白质组学的标配。在这一过程中新靶点的发现无疑是整个新药研发中最具魅力的环节。

图片来源：Biochemistry

除了上述这些最常见的应用之外，点击化学反应在整个新药研发过程中还有许多用武之地。比如，制备生物高分子材料用于药物传递系统，炔基/叠氮化学前药应用于体内原位点击化学反应，以及多配体抗体的制备等等。本君在此就不一一赘述啦，参考文献放在那里，各位同学各取所需吧。（手动比心）

参考文献：

1. The 1,2,3-triazole ring as a bioisostere in medicinal chemistry. Drug Discov. Today, 2017, DOI: 10.1016/j.drudis.2017.05.014

2. Mechanistic applications of click chemistry for pharmaceutical drug discovery and drug delivery. Drug Discov. Today, 2017, DOI: 10.1016/j.drudis.2017.07.007

3. Click Chemistry for Drug Development and Diverse Chemical−Biology Applications. Chem. Rev., 2013, 113(7):4905-79. DOI: 10.1021/cr200409f

4. Click Chemistry and Radiochemistry: The First 10 Years. Bioconjug. Chem., 2016, 27(12):2791-2807. DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.6b00561

（本文由乐只君子供稿）