烯丙基Pd催化的羧酸α,β-脱氢反应

在生物体内，脂肪酸脱氢是产生ATP的关键代谢途径：乙酰辅酶A的硫代羧酸酯通过α位催化去质子化，β位与活性型维生素B₂（FAD）作用发生氢转移，得到α,β-不饱和脂肪酸衍生物，随后氧化断裂得到两个碳减元的脂肪酸并产生ATP。羧酸衍生物的α,β-脱氢反应在生物新陈代谢中发挥重要的作用，尽管到目前为止，人们已经发展了多种方法实现其脱氢过程，但由于羧酸具有较强的酸性、亲核性和对金属的配位能力差，制备相应的α,β-不饱和脂肪酸通常需要经历酯化、脱氢、水解等多步反应实现。以往的文献还报道了通过生物合成及仿生合成途径完成羧酸的脱氢，例如，通过酵母菌发酵棕榈酸酯脱氢可以少量制备得到2-反式十六碳烯酸，棕榈酸通过大鼠肝脏悬浮颗粒作用得到2-反式十六碳烯酸与9-顺式十六碳烯酸的混合物。

根据过渡金属催化反应中积累的经验，人们还提出使用烯丙基Pd催化体系可能实现羧酸及其衍生物的脱氢过程，但由于羧酸衍生物中羧酸根的O对金属中心具有较强的配位作用，难以产生相应C配位的烯醇Pd物种。除此之外，羧酸在Pd催化体系下十分容易发生脱羧，由此提高了设计脱氢反应的难度。最近，美国耶鲁大学的Timothy R. Newhouse教授（点击查看介绍）课题组发展了一种方法，在过量ZnCl₂的存在下以Zn(TMP)₂•2LiCl作为碱，将羧酸转化为相应的烯二醇锌中间体，随后在烯丙基Pd催化剂体系下发生催化脱氢得到目标产物，由此避免了常规反应中羧酸衍生物在Pd催化剂作用下的脱羧过程。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，第一作者是Newhouse教授的博士生Yizhou Zhao。

Yizhou Zhao（左）和Tim Newhouse教授（右）。图片来源：Yale University

图1. 脂肪酸及其衍生物的脱氢反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了解决Pd催化体系中可能存在的问题，作者设想将羧酸底物转化为相应的烯二醇锌盐，这种二价阴离子能够与烯丙基Pd催化剂配位得到C配位的烯醇Pd中间体，随后发生β-H消除得到α,β-不饱和脂肪酸。

图2. 反应机理的设想。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先使用肉豆蔻酸1a作为底物进行反应的条件筛选。以往的文献报道了使用LiTMP作为碱可以很好地实现羧酸酯的去质子化，进而发生脱氢过程，但以羧酸为底物时只得到了40%的¹H NMR收率（entry 1）。使用位阻更大的LiCyan仅能得到痕量的产物（entry 2）。当使用Zn(TMP)₂或者Zn(TMP)₂•2LiCl时，反应的收率可以提升至50%以上（entries 3-4）。然而额外加入LiCl会使反应收率骤降（entry 5）。随后他们在催化体系中补加ZnCl₂，反应可以得到85%的分离收率，并且E /Z 构型的比例大于20:1。他们推测额外的ZnCl₂可能会对烯二醇锌的聚集态或Pd金属中心的配位状态造成影响，从而提高了反应的催化效率。

图3. 反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

得到最优条件之后，他们对底物的普适性进行了研究。首先对于长链脂肪酸，无论是含有奇数还是偶数个碳原子的底物都能够以良好的收率得到目标产物，所有反应中的E /Z 构型的选择性均大于20:1（2a-2g）；不饱和的长链脂肪酸也可以参与反应，且底物中原有双键的构型不会发生改变（2h-2k），但由于产物相对不稳定，反应需使用更为温和的条件避免产物分解（反应3 h，2.3当量的碱，不加入ZnCl₂）。

图4. 长链脂肪酸底物的普适性考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，他们考察了非天然的脂肪酸是否也适用于该反应。β位含有环己基和芳香基的底物都具有良好的收率，脂肪链远端芳香烃取代的底物收率略微降低（2l-2n）；芳香环上的卤素取代基对反应也可以兼容（2o）；末端烯烃在反应体系中也没有发生异构化（2p）；脂肪链末端含有F、Cl、Br、MOMO等官能团的底物也具有良好的兼容性（2q-2t）；N-甲基吲哚取代的底物可以得到65%的收率（2u）；环氧官能团在反应体系中也不会发生开环反应（2v）。

图5. 非天然脂肪酸底物的普适性考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最后，他们还对脱氢产物进行了衍生化。例如，n-C₁₂H₂₅CO₂H在标准条件下先得到α,β-不饱和十三碳酸，随后通过臭氧氧化得到两个碳原子减元的长链饱和脂肪酸3a，3a既可以通过脱羧偶联转化为3b和3c，也可以通过Michael加成或Friedel-Crafts酰基化得到4-色满酮和茚酮。

图6. 产物的衍生化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——小结——

Timothy R. Newhouse教授团队将羧酸原位转化为相应的烯二醇锌盐，以烯丙基Pd催化体系实现了羧酸的脱氢反应。反应的条件温和，对于天然和非天然的羧酸底物都具有良好的适用性。反应机理的深入研究还在进行之中。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Allyl-Palladium-Catalyzed α,β-Dehydrogenation of Carboxylic Acids via Enediolates

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201706893

导师介绍

Timothy R. Newhouse

http://www.x-mol.com/university/faculty/1301