来自Aspidosperma 和Kopsia 的单萜吲哚生物碱具有复杂的稠环结构和广谱的生物活性,因而得到广泛的研究。这些家族化合物的重要结构差异在于Aspidosperma 生物碱含有顺式稠合的氮杂十氢化萘结构,而Kopsia 生物碱则含有反式稠合的氮杂十氢化萘结构(图1)。
图1. Aspidosperma和Kopsia生物碱。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
2016年,美国加州理工学院的Brian M. Stoltz教授(点击查看介绍)等人报道了Pd催化的二氢吡啶并[1,2-a]吲哚酮(DHPI)类底物的不对称脱羧烯丙基烷基化反应,并利用具有α-季碳中心的产物进一步通过吲哚-亚铵的环化对映选择性地发散合成了一系列Aspidosperma 生物碱天然产物。鉴于这些手性合成砌块快速易得,并具有高对映选择性,最近,作者尝试进一步研究该类反应在其他天然生物碱合成中的应用,并以此完成了(+)-limaspermidine和(+)-kopsihainanine A生物碱的全合成。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。
他们设想δ-内酰胺结构9能以Pd催化烯丙基烷基化的产物作为原料两步反应获得,随后9通过负氢还原剂还原和脱水得到亚铵10,进而发生Pictet–Spengler型环化得到具有顺式稠合的八氢喹啉的四环结构11,这样的中间体可以用于进一步合成Aspidosperma 家族的生物碱,如(+)-limaspermidine。而调整合成步骤,先发生C-C键形成,随后形成C-H键,进而通过Bischler–Napieralski型环化便得到稠合的四环亚铵中间体12,负氢还原剂还原得到反式稠合的八氢喹啉的四环结构13,13可用于(+)-kopsihainanine A及其他Kopsia 生物碱的全合成。
图2. 吲哚-亚铵环化反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
作者首先进行了(+)-limaspermidine的合成。未取代的DHPI 14在LHMDS的作用下与烯丙基氰基甲酸酯进行C-酰基化反应,接着在碳酸钾的碱性条件下发生烷基化反应,以两步80%的收率得到中间体16。16在Pd2(pmdba)3/(S)-(CF3)3-tBuPHOX的催化条件下以82%的产率和94%的对映选择性得到含α-季碳手性中心的中间体17。中间体17随后发生锆氢化/胺化反应得到中间体18,18无需分离直接在反应体系中加入四氢铝锂,随后小心用醋酸和水淬灭促进吲哚与亚胺的环化得到中间体19。19又在碳酸钾的碱性条件下发生哌啶的选择性N-烷基化反应得到中间体20,三步总收率达到62%。20发生环化和负氢还原剂还原两步反应,以72%的总收率得到氧苄基保护的limaspermidine中间体22,接下来在BF3•Et2O的作用下消除苄基,以84%的收率得到(+)-limaspermidine 2。
图3. (+)-limaspermidine的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
他们还从未取代的DHPI 14出发,通过C-酰基化/Michael加成两步反应,以两步92%的总收率得到中间体23,23在钯催化的条件下进行不对称脱羧烯丙基烷基化反应,以90%的产率和92%的对映选择性得到中间体24。24随后进行铑催化的硼氢化/氧化反应以87%的产率得到醇中间体25,经过简单的两步转化以88%的总产率得到叠氮化物中间体26。26又通过Staudinger还原反应以81%的产率得到内酰胺27产物,27在三氟甲磺酸酐/2-氯吡啶和硼氢化钠的先后作用下以84%的产率得到中间体28,并在TBD的作用下进行环化反应得到中间体29,该化合物的构型通过X射线单晶衍射进行确定。29在LDMA/(TMSO)2/HMPA的作用下以91%的产率完成了(+)-kopsihainanine A的全合成工作。
图4. (+)-kopsihainanine A的全合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
——总结——
Brian M. Stoltz教授报道了以钯催化DHPI衍生物的不对称脱羧烯丙基烷基化反应作为关键步骤的(+)-limaspermidine和(+)-kopsihainanine A的简单高效不对称全合成。(+)-limaspermidine以8步线性反应实现,总产率为25%;(+)-kopsihainanine A 以9步线性反应实现,总产率为28%。该策略同样有望用于其他Kopsia 家族生物碱的全合成。
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Enantioselective Catalysis Coupled with Stereodivergent Cyclization Strategies Enables Rapid Syntheses of (+)-Limaspermidine and (+)-Kopsihainanine A
Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201707304
导师介绍
Brian M. Stoltz
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