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非血红素正铁-亚碘酰苯加合物——一种“变色龙”活性中间体

从大气中将氧元素引入生物质的合成与转换引起了生命进化史上的革命性飞跃。在这个生物化学转换的过程中,生命体需要在合成活性官能团的同时降低摄入氧的毒性,而单核非血红素蛋白酶在其中发挥着重要的作用。非血红素蛋白酶及其仿生模拟物质通过与氧化剂(如氧气、双氧水、亚碘酰苯等)配位,借助氧化-还原助剂的作用生成具有高氧化性的活性中间体来对多种底物进行氧化或加氧反应。活性中间体的构效关系对于理解催化反应的机制具有极其重要的作用,通过对这些进化近亿年的蛋白酶仿生模拟,人们可以开发出环境友好、高效、对国民经济有着重要的意义的新型催化剂,因而成为目前国际生物无机化学、仿生催化化学和物理化学等交叉科学的前沿和热点之一。


近日,中科院兰州化学物理研究所王永课题组与韩国梨花女子大学Wonwoo Nam课题组合作,利用密度泛函理论计算的手段对非血红素正铁-亚碘酰苯加合物的构效关系进行系统研究,揭示了该加合物具有两种共振价键结构(two resonance valence-bond structures),从而表现出一种“变色龙”活性中间体的属性。在此基础上他们提出了卤键促进的断键耦合电子传递(bond-cleavage coupled electron transfer, BCCET)新机理,并对整个催化循环过程进行了重新定义。相关理论研究成果发表在Journal of the American Chemical Society 上,并被Nature杂志子刊Nature Reviews Chemistry作为亮点进行报道(Nat. Rev. Chem., 2017, DOI:10.1038/s41570-017-0050)。


亚碘酰苯是一种在有机合成、生物氧化反应和仿生氧化反应中常用的终端氧化剂,呈不溶的无定形粉末,需要加入助溶剂(金属复合物、路易斯酸或者布朗斯特酸等)溶解后再加入反应体系。按照著名的单氧化物机理,一旦亚碘酰苯与金属复合物混合将形成金属-亚碘酰苯加合物。随后,该加合物转化为高氧化活性的高价金属-氧复合物。这种高价金属-氧复合物作为唯一的氧化物,可通过多种反应机理来氧化多种底物,比如C-H键羟基化、烯烃环氧化以及磺化反应等。这种单氧化物机理结合以色列著名理论化学家Sason Shaik教授的“双自旋态反应性”(two-state reactivity)机理,可以解释绝大多数氧化化学中观测到的实验现象,从而得到广泛的认可。然而上世纪九十年代Valentine课题组报道的无氧化还原属性金属(二价锌离子等)催化剂活化亚碘酰苯的反应对该机理首次提出了质疑。随后Collman、Nam、Fujii等多个著名的生物无机化学研究团队也从不同实验结果中得出相似的结论:高价金属-氧复合物的前体,金属-亚碘酰苯加合物也可能是一种高效的氧化剂,从而开启持续近20年“单氧化物机理-多氧化物机理”的论战。


基于首例非血红素正铁-亚碘酰苯加合物的晶体结构[FeIII(tpena-)OIPh]2+  (1),作者首先从电子水平揭示了该复合物七配位高自旋基态的电子特征,计算结果和实验高度一致。研究中发现离散基组对计算正确电子态的重要性。随后碘-氧键断裂过程的计算结果显示无论从动力学还是在热力学角度,断键反应都难以实现,从而排除了高价铁-氧复合物作为活性中间体的可能性。而当底物苯甲硫醚引入反应体系后,作者发现不同底物的进攻方式(图1)能够诱导正铁-亚碘酰苯加合物表现出不同的氧化属性,通过不同的反应机理完成氧化过程。底物两种进攻方式形成的基态反应物6RC6RC'如图1所示:6RC为卤键作用模型,其中,底物位于1中氧原子的反式位置(trans),硫、碘和氧三个原子几乎共线,即S-I-O键角接近180°,同时亚碘酰苯的苯环与线型的S-I-O片段构成T字型结构;6RC作为底物位于1中氧原子的顺式位置(cis),此时,底物与1之间没有相互作用。6RC6RC'的相对能量结果表明,卤键作用下的反应物拥有更加稳定的构型。

图1. a)卤键作用下的反应复合物RC;b)无卤键作用下的反应复合物RC'。其中体系中的氢原子均未显示,键长单位为Å,角度单位为度。


随后,作者对这两种进攻方式下的反应路径进行深入探究,最终发现对于卤键作用存在下的反应模型(图1a),首先发生O-I键的断裂,在此过程中卤键作用一直存在。底物的存在极大地降低了O-I键断裂的能垒(从无底物时的24.5 kcal•mol-1降低至19.4 kcal•mol-1)。作者经过进一步分析得知,在O-I键断裂过程中,底物不仅作为卤键作用的参与者稳定其构型,而且作为电子供体向1转移一个电子,即O-I键断裂是一种新型的断键耦合电子转移的BCCET过程。反应最终得到四价铁-氧复合物与具有阳离子自由基电子结构的底物构成的中间体复合物,后续该复合物的氧转移过程几乎无能垒(0.7 kcal•mol-1)。然而,对于没有卤键作用存在的反应模型(图1b),反应经过一种协同氧转移过程完成底物氧化,即PhIO在底物的诱导下从铁中心解离,与此同时直接将氧转移至底物(oxygen atom transfer mechanism, OAT)。该过程的反应能垒为18.7 kcal•mol-1,与BCCET过程的反应能垒相当,故两种反应机理互为竞争关系。

图2. 金属-亚碘酰苯体系的催化氧化循环。


综合早期的多氧化物机理及当前的研究成果,作者提出了图2所示金属催化剂-亚碘酰苯反应体系的催化循环。当金属催化剂与亚碘酰苯固体混合后,金属催化剂首先从亚碘酰苯多聚物攫取一个亚碘酰苯单体,形成金属-亚碘酰苯加合物(1)并发生后续反应。若O-I键断裂足够迅速,则完成底物氧化的活性中间体为高价金属-氧复合物(2);反之,若O-I键断裂缓慢,且加合物具有高效的氧化能力,那么1即可直接作为活性中间体参与反应。在1与底物反应的过程中,底物的进攻方式很好地调控了反应过程(BCCET or OAT)。该催化氧化循环的提出对理解金属催化剂-亚碘酰苯体系的氧化反应机理具有较为重要的意义,并有助于非血红素体系催化剂的设计。


该论文作者为:Yiran Kang, Xiao-Xi Li, Kyung-Bin Cho, Wei Sun, Chungu Xia, Wonwoo Nam, Yong Wang

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Mutable Properties of Nonheme Iron(III)–Iodosylarene Complexes Result in the Elusive Multiple-Oxidant Mechanism

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 7444, DOI: 10.1021/jacs.7b03310


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