NHP酯与炔基溴的还原脱羧偶联

在过去几十年里，亲电试剂的交叉偶联反应得到了迅猛的发展，并广泛应用于C-C键的合成中。其中C(sp³)-C(sp²)键的偶联反应研究最为集中，C(sp²)-C(sp²)以及C(sp³)-C(sp³)键的构建也得到了很好的研究，但亲电试剂参与的C(sp)-C(sp^x)键偶联反应尚无文献报道（图1）。尽管炔基溴可以从相应的末端炔烃出发方便制备，但用于偶联反应中会存在诸多困难。炔基溴的活性较高，参与反应时选择性差，加上炔基的位阻较小，很容易快速转金属化并发生自偶联。除此之外，炔基也可以作为自由基受体和强配位作用的配体，从而抑制催化剂的活性或引发副反应。

Corey–Fuchs反应或Seyferth–Gilbert增碳反应可以将醛转化为相应的炔烃，但反应底物需要以羧酸为原料，在强碱条件下发生重排来制备，而合成内炔往往还需要额外的反应步骤。如果可以通过羧酸直接合成相应的炔烃，则可以大大简化合成过程。最近，来自美国罗彻斯特大学的Daniel J. Weix教授（点击查看介绍）课题组报道了N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHP）酯与炔基溴的还原性脱羧偶联反应，实现了双取代内炔烃的高效合成。相关工作发表在Angewandte Chemie International Edition 上，第一作者是Liangbin Huang博士。

图1. 亲电试剂的交叉偶联反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

NHP酯与炔基溴的偶联可以避免以往制备方法中醛中间体的合成（图2），并且炔烃部分可以修饰不同的取代基，从而直接得到官能团化的烷基内炔烃。尽管能否实现这一转化过程尚且未知，但最近有几个课题组报道了脂肪酸衍生物与炔基亲电试剂的氧化脱羧偶联反应，如清华大学的付华课题组报道了末端炔烃与α-氨基NHP酯的偶联反应，美国斯克利普斯研究所的Phil Baran教授课题组报道了炔基锌（镁）试剂与N-羟基四氯邻苯二甲酰亚胺（TCNHPI）酯的反应。而本文研究者报道的反应既避免了使用有机金属试剂与昂贵的TCNHPI酯，底物的适用范围也得到了大大的拓展。

图2. 内炔烃的合成策略。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

研究者首先利用此前报道的碘代芳香烃与NHP酯偶联的反应条件用于合成内炔烃的反应，主要得到炔基自偶联的产物（图3, entry 1）；而将还原剂Zn换作Mn，并加入1化学计量的LiBr作为添加剂，反应的收率有了明显提升（entries 1-3）。略微增加NHP酯的用量可以使反应收率得到进一步提高（entries 10-11）。在Ni催化剂或者配体不存在的情况下，反应无法进行；将NHP酯换作其他具有类似活性的酯，反应同样不能发生（entries 12-14）。

图3. 反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

得到最优条件之后，研究者对底物的普适性进行了考察（图4），反应对多种官能团都具有良好的兼容性，烷基、羰基、酯基、卤素等官能团以及氨基甲酸酯和氨基酸类NHP酯修饰的底物参与反应时都具有良好的收率（3a-3i）；油酸衍生物可以85%的高收率得到产物3i，且反应中双键的构型没有发生改变。当反应扩大至5 mmol规模时，反应不需要在无水无氧条件下操作；TIPS保护基可以通过nBu₄NF消除硅基保护得到末端炔。使用α-支链取代的NHP酯也具有良好的收率（3j-3n），但双取代的底物无法参与反应。随后研究者尝试改变炔基溴的官能团，烷基、芳基、丙二酸酯、硅醚、氰基、烯基、邻苯二甲酰亚胺等基团修饰的底物参与反应都具有良好的收率（3o-3u）。

图4. 底物的普适性考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，他们对反应的机理进行了研究（图5）。考虑到LiBr可以促进Mn对炔基溴的插入，他们推测炔基锰物种可能是反应的中间体，但是反应在Ni和配体不存在的条件下无法发生，原料仍大部分存在（图5a），由此可以推测，Mn在反应体系中仅作为还原剂，反应过程中可能产生炔基镍活性中间体，而LiBr可以有效抑制炔基的自偶联；随后他们尝试了环丙基取代的NHP酯参与反应，最终得到末端烯烃产物；反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO可以得到烷基化的TEMPO物种，以上实验说明该反应经历了自由基机理（图5b、5c）。最终，他们推测活性催化剂(dtbbpy)Ni⁰(cod)可能与1a或2a反应得到相应的有机镍中间体，随后再与另一亲电组分进一步发生交叉偶联反应得到最终产物，具体的反应过程还在进一步的研究中。

图5. 反应机理的研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——小结——

Daniel J. Weix教授课题组报道了一种通过炔基溴与烷基羧酸NHP酯的亲电交叉偶联合成内炔烃的方法，实现了C(sp)-C(sp³)键的构建。该反应条件温和、底物普适性好，可用于高效地制备多种官能团取代的内炔烃，具有广阔的应用前景。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Reductive Decarboxylative Alkynylation of N-Hydroxyphthalimide Esters with Bromoalkynes

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201706781

导师介绍

Daniel J. Weix

http://www.x-mol.com/university/faculty/2023