NCB：胡国宏组在肿瘤器官特异性转移研究中取得重要进展丨亮点推荐

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BioArt按：癌细胞转移是乳腺癌威胁病人生命的主要原因。晚期乳腺癌患者的多器官转移是系统性疾病，对于这些标记基因在多器官转移过程中的综合作用的研究却较少，阻碍了对晚期病人预后的全面预测及针对性治疗。9月11日，中科院上海生命科学研究院胡国宏研究组和山东大学齐鲁医学院杨其峰教授合作在Nature Cell Biology杂志在线发表了题为“Differential Effects on Lung and Bone Metastasis of Breast Cancer by Wnt Signalling Inhibitor DKK1”的研究成果，阐明了乳腺癌细胞在转移过程中对靶器官选择性的调控机制，揭示了靶向经典WNT信号通路治疗肿瘤在临床应用中可能的副作用，并为乳腺癌晚期病人的多发转移提供了新的治疗策略。

论文解读：

癌细胞转移是乳腺癌威胁病人生命的主要原因。乳腺癌转移多发于骨、肺、肝和脑，但转移同时具有器官特异性，即不同癌细胞对不同转移靶器官的倾向性不同。近年来的研究发现了一系列标记乳腺癌组织特异性转移的基因【1-4】，但是晚期乳腺癌患者的多器官转移是系统性疾病，对于这些标记基因在多器官转移过程中的综合作用的研究却较少，阻碍了对晚期病人预后的全面预测及针对性治疗。

中科院上海生科院（人口健康领域）胡国宏研究员团队通过对向骨与向肺特异性转移乳腺癌细胞的分泌蛋白组学研究，发现肿瘤分泌的WNT信号抑制蛋白DKK1调控了癌细胞转移时对靶器官的选择性。DKK1高分泌的肿瘤倾向转移到骨，而低分泌的肿瘤倾向转移到肺。他们通过与山东大学齐鲁医学院杨其峰团队合作发现乳腺癌病人血清中DKK1蛋白水平呈现相似的趋势，并可以同时预测乳腺癌骨转移和肺转移的风险。进一步的功能研究表明，DKK1在肺和骨转移微环境中通过靶向不同细胞的不同信号通路从而发挥相反的转移调控作用（下图）。

DKK1在乳腺癌器官特异性转移中的双面作用

DKK1是经典WNT信号通路的抑制蛋白【5】，但是在肺转移中，经典WNT信号通路的调节却并不能如预想中影响DKK1对肺转移的抑制。进一步对DKK1在非经典WNT信号通路的研究发现，DKK1抑制非经典WNT的PCP(Planar Cell Polarity)和Ca2+信号通路。其中，PCP-RAC1-JNK信号受到抑制后，下游基因PTGS2（也被称为COX2）表达量降低，其催化产生的PGE2降低，从而减少巨噬细胞和中性粒细胞的招募，这些微环境免疫细胞在乳腺癌肺转移的形成过程中起重要作用【6,7】。同时Ca2+-CamKII-NF-κB信号受DKK1抑制后，下游基因LTBP1表达下降。LTBP1是辅助TGFβ分泌和激活复合物的重要组成部分【8】，而TGFβ在肺转移形成中起到重要促进作用【9】。下调的LTBP1减少了肿瘤细胞产生的TGFβ水平，共同抑制肺转移。与肺转移不同的是，在骨中DKK1通过抑制成骨细胞的经典WNT信号，促进破骨细胞的成熟，从而促进骨转移形成。由于经典WNT信号通路在肿瘤发生发展中起到的重要作用，许多药物的研究开发都在针对这一靶点，但是胡国宏团队的研究却发现抑制经典WNT信号通路对乳腺癌肺转移作用不大，但同时却会恶化骨转移。为了进一步验证这一假设，对肿瘤施用经典WNT信号通路抑制剂后，小鼠乳腺癌自发产生的肺转移确实未显著下降而骨转移情况恶化。相反的，联合使用JNK和TGFβR抑制剂能够同时抑制肺转移和骨转移。

总的来说，这项研究发现了一类在乳腺癌向不同靶器官转移过程中具有相反功能的基因，充分说明了微环境对癌细胞转移的重要调控作用，揭示了靶向经典WNT信号通路治疗肿瘤在临床应用中可能的副作用，并为乳腺癌晚期病人的多发转移提供了新的治疗策略。

近两年来，胡国宏研究组在肿瘤转移方面做了许多系统的研究，该课题组2016年在Nature Communications杂志上就报道了一种microRNA（microRNA-182）通过破坏细胞对TGFβ信号途径的自我调节，从而促进TGFβ信号途径介导的癌细胞转移【10】；今年3月，该课题组在Cell Death & Disease杂志上报道了一个具有肺转移能力的乳腺癌干细胞亚群，并揭示其在乳腺癌转移中的作用机制【11】。

参考文献

1. Bos, P.D. et al. Genes that mediate breast cancer metastasis to the brain.Nature459, 1005-1009 (2009).

2. Kang, Y. et al. A multigenic program mediating breast cancer metastasis to bone.Cancer Cell3, 537-549 (2003).

3. Minn, A.J. et al. Lung metastasis genes couple breast tumor size and metastatic spread.P Natl Acad Sci USA104, 6740-6745 (2007).

4. Minn, A.J. et al. Genes that mediate breast cancer metastasis to lung.Nature436, 518-524 (2005).

5. Glinka, A. et al. Dickkopf-1 is a member of a new family of secreted proteins and functions in head induction.Nature391, 357-362 (1998).

6. Qian, B.Z. et al. CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis.Nature475, 222-225 (2011).

7. Wculek, S.K. & Malanchi, I. Neutrophils support lung colonization of metastasis-initiating breast cancer cells.Nature528, 413-417 (2015).

8. Miyazono, K., Olofsson, A., Colosetti, P. & Heldin, C.H. A role of the latent TGF-beta 1-binding protein in the assembly and secretion of TGF-beta 1.The EMBO journal10, 1091-1101 (1991).

9. Padua, D. et al. TGFbeta primes breast tumors for lung metastasis seeding through angiopoietin-like 4.Cell133, 66-77 (2008).

10.  Yu, J., Lei, R., Zhuang, X., Li, X., Li, G., Lev, S., ... & Hu, G. (2016). MicroRNA-182 targets SMAD7 to potentiate TGFβ-induced epithelial-mesenchymal transition and metastasis of cancer cells.Nature communications, 7, 13884.

11. Hu, J., Li, G., Zhang, P., Zhuang, X., & Hu, G. (2017). A CD44v+ subpopulation of breast cancer stem-like cells with enhanced lung metastasis capacity.Cell death & disease, 8(3), e2679.