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NCB:胡国宏组在肿瘤器官特异性转移研究中取得重要进展丨亮点推荐

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BioArt按癌细胞转移是乳腺癌威胁病人生命的主要原因。晚期乳腺癌患者的多器官转移是系统性疾病,对于这些标记基因在多器官转移过程中的综合作用的研究却较少,阻碍了对晚期病人预后的全面预测及针对性治疗。9月11日,中科院上海生命科学研究院胡国宏研究组和山东大学齐鲁医学院杨其峰教授合作在Nature Cell Biology杂志在线发表了题为“Differential Effects on Lung and Bone Metastasis of Breast Cancer by Wnt Signalling Inhibitor DKK1”的研究成果,阐明了乳腺癌细胞在转移过程中对靶器官选择性的调控机制,揭示了靶向经典WNT信号通路治疗肿瘤在临床应用中可能的副作用,并为乳腺癌晚期病人的多发转移提供了新的治疗策略



论文解读

癌细胞转移是乳腺癌威胁病人生命的主要原因。乳腺癌转移多发于骨、肺、肝和脑,但转移同时具有器官特异性,即不同癌细胞对不同转移靶器官的倾向性不同。近年来的研究发现了一系列标记乳腺癌组织特异性转移的基因【1-4】,但是晚期乳腺癌患者的多器官转移是系统性疾病,对于这些标记基因在多器官转移过程中的综合作用的研究却较少,阻碍了对晚期病人预后的全面预测及针对性治疗。


中科院上海生科院(人口健康领域)胡国宏研究员团队通过对向骨与向肺特异性转移乳腺癌细胞的分泌蛋白组学研究,发现肿瘤分泌的WNT信号抑制蛋白DKK1调控了癌细胞转移时对靶器官的选择性。DKK1高分泌的肿瘤倾向转移到骨,而低分泌的肿瘤倾向转移到肺。他们通过与山东大学齐鲁医学院杨其峰团队合作发现乳腺癌病人血清中DKK1蛋白水平呈现相似的趋势,并可以同时预测乳腺癌骨转移和肺转移的风险。进一步的功能研究表明,DKK1在肺和骨转移微环境中通过靶向不同细胞的不同信号通路从而发挥相反的转移调控作用(下图

DKK1在乳腺癌器官特异性转移中的双面作用


DKK1是经典WNT信号通路的抑制蛋白【5】,但是在肺转移中,经典WNT信号通路的调节却并不能如预想中影响DKK1对肺转移的抑制。进一步对DKK1在非经典WNT信号通路的研究发现,DKK1抑制非经典WNT的PCP(Planar Cell Polarity)和Ca2+信号通路。其中,PCP-RAC1-JNK信号受到抑制后,下游基因PTGS2(也被称为COX2)表达量降低,其催化产生的PGE2降低,从而减少巨噬细胞和中性粒细胞的招募,这些微环境免疫细胞在乳腺癌肺转移的形成过程中起重要作用【6,7】。同时Ca2+-CamKII-NF-κB信号受DKK1抑制后,下游基因LTBP1表达下降。LTBP1是辅助TGFβ分泌和激活复合物的重要组成部分【8】,而TGFβ在肺转移形成中起到重要促进作用【9】。下调的LTBP1减少了肿瘤细胞产生的TGFβ水平,共同抑制肺转移。与肺转移不同的是,在骨中DKK1通过抑制成骨细胞的经典WNT信号,促进破骨细胞的成熟,从而促进骨转移形成。由于经典WNT信号通路在肿瘤发生发展中起到的重要作用,许多药物的研究开发都在针对这一靶点,但是胡国宏团队的研究却发现抑制经典WNT信号通路对乳腺癌肺转移作用不大,但同时却会恶化骨转移。为了进一步验证这一假设,对肿瘤施用经典WNT信号通路抑制剂后,小鼠乳腺癌自发产生的肺转移确实未显著下降而骨转移情况恶化。相反的,联合使用JNK和TGFβR抑制剂能够同时抑制肺转移和骨转移


总的来说,这项研究发现了一类在乳腺癌向不同靶器官转移过程中具有相反功能的基因,充分说明了微环境对癌细胞转移的重要调控作用,揭示了靶向经典WNT信号通路治疗肿瘤在临床应用中可能的副作用,并为乳腺癌晚期病人的多发转移提供了新的治疗策略


近两年来,胡国宏研究组在肿瘤转移方面做了许多系统的研究,该课题组2016年在Nature Communications杂志上就报道了一种microRNA(microRNA-182)通过破坏细胞对TGFβ信号途径的自我调节,从而促进TGFβ信号途径介导的癌细胞转移【10】;今年3月,该课题组在Cell Death & Disease杂志上报道了一个具有肺转移能力的乳腺癌干细胞亚群,并揭示其在乳腺癌转移中的作用机制【11】。


参考文献

1. Bos, P.D. et al. Genes that mediate breast cancer metastasis to the brain.Nature459, 1005-1009 (2009).

2. Kang, Y. et al. A multigenic program mediating breast cancer metastasis to bone.Cancer Cell3, 537-549 (2003).

3. Minn, A.J. et al. Lung metastasis genes couple breast tumor size and metastatic spread.P Natl Acad Sci USA104, 6740-6745 (2007).

4. Minn, A.J. et al. Genes that mediate breast cancer metastasis to lung.Nature436, 518-524 (2005).

5. Glinka, A. et al. Dickkopf-1 is a member of a new family of secreted proteins and functions in head induction.Nature391, 357-362 (1998).

6. Qian, B.Z. et al. CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis.Nature475, 222-225 (2011).

7. Wculek, S.K. & Malanchi, I. Neutrophils support lung colonization of metastasis-initiating breast cancer cells.Nature528, 413-417 (2015).

8. Miyazono, K., Olofsson, A., Colosetti, P. & Heldin, C.H. A role of the latent TGF-beta 1-binding protein in the assembly and secretion of TGF-beta 1.The EMBO journal10, 1091-1101 (1991).

9. Padua, D. et al. TGFbeta primes breast tumors for lung metastasis seeding through angiopoietin-like 4.Cell133, 66-77 (2008).

10.  Yu, J., Lei, R., Zhuang, X., Li, X., Li, G., Lev, S., ... & Hu, G. (2016). MicroRNA-182 targets SMAD7 to potentiate TGFβ-induced epithelial-mesenchymal transition and metastasis of cancer cells.Nature communications, 7, 13884.

11. Hu, J., Li, G., Zhang, P., Zhuang, X., & Hu, G. (2017). A CD44v+ subpopulation of breast cancer stem-like cells with enhanced lung metastasis capacity.Cell death & disease, 8(3), e2679.


胡国宏研究员简介

胡国宏现任中国科学院上海生命科学院/上海交通大学医学院健康科学研究所研究员,课题组长,国家“杰青”(已公示)。2000年本科毕业于清华大学生物系,2005年毕业于美国罗格斯大-UMDNJ,获分子遗传学博士学位。之后于林斯顿大学分子生物系从事博士后研究工作,2009年美国普林斯顿大学分子生物系副研究学者,2009年回国。 胡国宏研究员主要研究方向为肿瘤转移研究,在博士研究生期间,设计和建立了一套利用多重PCR技术的用于癌症全基因组分析的基因表达芯片,并编写了可同时扩增数千条序列的多重PCR引物的算法软件;在博士后研究期间,设计了一个可用表达芯片数据分析基因组拷贝数变化的算法。并利用此算法,发现了一个在多种癌症中具有促进肿瘤细胞转移和促进抗化疗的新基因MTDH。以此基因为抑制靶点能同时阻止癌细胞的转移和提高它们对化疗的敏感性。此研究作为Cancer Cell的封面文章发表,受到众多新闻媒体和科研界的关注。胡国宏回国后已在包括Nature Cell Biology、Nature Communications、Cell Death & Disease等在内的杂志上发表多篇研究论文。


杨其峰教授简介

杨其峰,主任医师、山东大学二级教授、博士生导师、博士后指导教师。现任山东大学齐鲁医院乳腺外科行政主任。美国新泽西癌症中心客座教授,中央组织部“万人计划”第一批入选专家,教育部新世纪优秀人才,科技部首批中青年科技创新领军人才。专业职务:中国研究型医院学会乳腺专业委员会,副主任委员;山东省老年学学会生物靶向治疗专业委员会,副主任委员;山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会,副主任委员;中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委;中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委;中国中医药研究促进会乳腺病专业委员会常委。兼任International Institute of Anticancer Research 的国际学术委员。学术研究:精通日语和英语,于日本和美国9年间在乳腺疾病的病因、病理诊断和个体化治疗方面进行深造,日本荣获外科学博士学位,美国博士后。在乳腺疾病诊疗研究方面得到国际认可,受聘为国际学术杂志International Journal of Oncology、World Journal of Clinical Oncology的编辑委员。


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