靶点特异性及亚型选择性调控分子的发现策略

靶点特异性及亚型选择性调控分子可作为研究靶标的作用机制的小分子探针，也可用于研发具有应用前景的临床药物。但是，由于激酶、表观遗传调控蛋白等蛋白家族中每个亚型之间氨基酸序列及空间结构的相似性，尤其是催化位点或配体结合口袋的高度类似性，使合理设计选择性调控分子成为当前药物化学领域的难点。

近日，山东大学药学院刘新泳教授、展鹏副教授，联合日本京都府立医科大学铃木孝祯教授（日本科学技术振兴机构CREST项目科学家）在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表评述文章。该文通过分析大量研发实例，结合双方在突变型靶标特异性配体设计以及表观遗传相关蛋白选择性调控等领域的研究经验，从先导物的发现及结构优化两个层面综述了通过合理药物设计途径发现靶点特异性及亚型选择性调控分子的药物化学策略。

作者认为，充分理解靶点蛋白的精确三维结构以及结合配体的作用机制是合理设计选择性调控分子的基础和关键；综合运用虚拟筛选、同源模建及De Novo药物设计等计算机辅助药物设计技术，以及靶蛋白诱导型动态组合化学、优势片段组合库的构建及高通量筛选等新策略是发现选择性调控分子的有效手段。此外，基于底物结构及靶点特异性（共价）结合位点，并根据构象限制、多价结合策略对现有非选择性化合物进行结构修饰也是发现新一代选择性调控分子的有效途径。最后，作者还对上述策略的不足以及目前创制靶点特异性及亚型选择性调控分子的瓶颈进行了分析总结。

该文章在线发表后，被列为《Journal of Medicinal Chemistry》当月的热点文章（“Most Read Articles”）。

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.5b00229