Hartwig组JACS：铱催化分子内非活化C(sp3)-H键的不对称硅基化反应

碳-硅键的形成在有机化学合成反应中具有非常重要的作用。碳-硅键可以转化为碳-碳及其他碳-杂原子键，除此之外，碳-硅键也在材料、农业和医药中具有广泛的应用。图1展示了一些代表性的含有碳-硅键的活性分子。

图1. 一些代表性的含有碳-硅键的活性分子。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

美国加州大学伯克利分校化学系的John Hartwig教授（点击查看介绍）近期又在Journal of the American Chemical Society 上发表最新工作进展，报道了非活化的甲基C(sp³)-H键高立体选择性的分子内硅基化反应。该反应可以在温和的条件下通过甲基的官能化，以高产率和高立体选择性构建二氢苯并硅杂五元环结构。反应中以[Ir(COD)OMe]₂作为催化剂前体，并结合作者最近发展的手性双齿氮配体。在手性的二氢苯并硅杂五元环结构中，C-Si键可以进一步转化为C-Cl、C-Br、C-I和C-O键等，具有广泛的潜在应用。文章第一作者是苏波（Bo Su）博士。

尽管在过去的二十几年里，芳香族和脂肪族C-H键的硅基化反应取得了重要的进展，但对于相应的不对称反应，尤其是非活化C(sp³)-H键的不对称硅基化反应的研究依然十分有限。2013年，日本冈山大学的Yoichiro Kuninobu、Kazuhiko Takai等人报道了首例膦配体参与下铑催化手性芳基C-H键的硅基化反应。2015年，Kazuhiko Takai、日本早稻田大学的Takanori Shibata、清华大学的何伟等人相继独立报道了手性双齿膦配体参与下铑催化的芳基C-H键对映选择性的硅基化反应。随后何伟教授报道了铑催化的硅杂环丁烷的去对称化及C-H键硅基化的串联过程。到目前为止，仅有Kazuhiko Takai课题组报道了非活化C(sp³)-H键的不对称硅基化反应（图2b），但对映选择性仅有70:30。John Hartwig教授课题组曾经报道了铑催化二芳基甲醇中芳基C-H键的不对称硅基化以及环丙烷C-H键的硅基化。在此前的研究中，他们发现铱催化剂结合双齿氮配体参与反应时具有良好的反应性和官能团兼容性，因此作者希望利用铱催化剂和手性吡啶-噁唑配体来促进底物中两个潜手性的甲基发生C(sp³)-H键的不对称硅基化反应。

图2. 过渡金属催化的不对称C-H键硅基化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

首先，作者以化合物1a为模板底物，以[Ir(cod)OMe]₂作为铱催化剂，对反应的添加剂、溶剂和温度等条件进行了筛选，最终发现以L4为配体，体系中添加降冰片烯，在乙醚溶剂中50 ℃条件下反应24 h，能以88%的收率和96:4的对映选择性得到分子内硅基化的产物2a。

图3. 反应条件的优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

得到最优反应条件后，作者对底物的适用性进行考察，如图4所示，超过20种底物都取得了良好的产率和优秀的对映选择性。苯环上的烷基、烷氧基、卤素、酰胺、酯基、氰基、硅基等官能团都可以兼容，而烷基侧链上还可以包含缩醛保护基，反应的产率高达97%，er值为95:5（2v）,得到的产物还可以进一步衍生化。其中二异丙基苯底物可能受位阻影响不能参与反应（2t）。

图4. 底物适用性的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

底物1v还可以实现克级规模的硅基化反应，得到硅杂环2v，作者从化合物2v出发，分别经过不同的官能化可以得到多样性的合成子。碱性条件下2v和过氧叔丁醇反应可以得到二醇化合物3，产率高达92%，化合物3在DEAD和三苯基膦的条件下还可以通过Mitsunobu反应得到苯并二氢呋喃结构。在AgF参与下2v分别与NIS、NBS、NCS反应则实现了C-Si键向C-I键、C-Br键和C-Cl键转化，化合物6在氧化条件下得到羟基化合物7，消除缩醛保护基得到8，两步反应均具有良好的产率。

图5. 产物2v的多样衍生化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者还发展了依序的C(sp³)−H和C(sp²)−H硅基化反应，从化合物1a出发，在标准条件下，先对异丙基上的甲基进行第一次C(sp³)−H键硅基化反应得到化合物2a，硅杂环开环得到氯代产物10，10经氢化铝锂还原得到化合物11，随后作者又对苯环上C(sp²)−H键进行第二次硅基化反应得到化合物12，硅杂环开环，C-Si键转化为C-I键后，硅基被氧化为羟基得到二卤代化合物14，14具有多个反应位点，是非常有用的合成子。

图6.依序的C(sp³)−H和C(sp²)−H的硅基化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

除了简单的底物，复杂活性分子也可实现C-H键的硅基化反应。作者从化合物15出发，制备得到格氏试剂后与Me₂SiHCl反应得到16，随后在标准条件下发生甲基C-H键硅基化得到化合物17，反应具有良好的产率，并取得了94:6的dr选择性。

图7. 复杂底物中的C-H键硅基化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了研究反应机理，作者同时进行了动力学同位素实验，底物1a和氘代甲基的1a-d₆在标准反应条件下的动力学同位素效应为（KIE = k_H/k_D）1.9 ± 0.1，与此前作者报道的铱催化二级C(sp³)−H键硅基化反应（2.0 ± 0.1）以及铑催化环丙烷C-H键硅基化反应（2.1 ± 0.1）的动力学同位素效应一致，由此表明反应中C-H键的断裂是决速步。

图8. 动力学同位素实验。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——总结——

John Hartwig教授和苏波博士报道了非活化甲基C(sp³)-H键的高立体选择性分子内硅基化反应。该反应可以结合Ir催化剂和手性双齿氮配体，在温和的反应条件下对甲基官能化，以高产率和高立体选择性构建二氢苯并硅杂五元环结构，产物中的C-Si键可以进一步转化为C-Cl、C-Br、C-I和C-O键等碳-杂原子键，有望得到广泛的应用。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Ir-Catalyzed Enantioselective, Intramolecular Silylation of Methyl C–H Bonds

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 12137, DOI: 10.1021/jacs.7b06679

导师介绍

John Hartwig

http://www.x-mol.com/university/faculty/40