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一波三折,简洁高效的(-)-Virosaine A不对称全合成

加拿大麦吉尔大学化学系James L. Gleason教授(点击查看介绍)课题组近期在Angew. Chem. Int. Ed. 上报道了他们对于复杂天然产物(-)-Virosaine A的简洁高效不对称全合成。作者以呋喃和2-溴丙烯醛的D-A反应为起始步骤,共计十步完成了目标分子的合成,这篇文章也被评为VIP论文。

James L. Gleason教授。图片来源:McGill University


一叶萩碱(the Securinega alkaloids)是一类分布在大戟科植物中的天然产物,由于具有独特的化学结构和潜在的生物活性,这类分子成为许多天然产物全合成工作者的目标。近期,一些结构非常复杂的一叶萩碱从广泛分布于中国南部地区的灌木Flueggea virosa 中分离得到,其中Virosaine A和Virosaine B是两个代表性的分子,含有复杂的笼状结构骨架。如图1所示,Virosaine A的生源合成假说认为可能通过硝酮的[3+2]环加成反应构建其核心骨架,这在生物碱的合成中是非常罕见的。迄今为止,Virosaine A和Virosaine B也分别只有一例全合成报道,Karl Gademann课题组以18步合成了Virosaine A(Chem. Commun., 2013, 49, 1921),北京大学的杨震教授课题组以10步合成了Virosaine B(Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 620),两者都在合成后期使用了硝酮的[3+2]环加成反应。本文作者则是在合成后期通过串联的环氧开环/环加成反应实现了C(sp3)-H键的官能团化。逆合成分析如图1所示,包括D-A反应构建化合物7,[3+2]环加成反应构建化合物4等。

图1. Virosaine A和Virosaine B的结构及Virosaine A的逆合成分析。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


具体合成过程如图2所示,呋喃8和溴代丙烯醛9在硼催化剂10的参与下,发生分子间D-A反应得到化合物7,无需分离进一步和锂试剂11反应得到化合物12,重结晶后可以得到d.r.选择性大于20:1以及ee 值大于99%的中间体12,稀盐酸条件下缩醛水解得到半缩醛1313和TBS保护的羟胺反应得到化合物14,氢化钠碱性条件下羟基质子攫氢并发生分子内环化,以99%的产率得到环氧化合物15

图2. 中间体15的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


从化合物15出发,作者对反应条件进行了筛选,发现在醋酸作为溶剂的条件下,加热至120 ℃反应半小时,化合物15能顺利发生环氧开环并得到五元环中间体5,接着发生分子内[3+2]环加成反应得到化合物4,产率高达92%(entry 7)。

图3. 化合物4的合成及条件筛选。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


从化合物4出发,作者尝试C14位的C-H键活化,化合物4先制备成相应的重氮化合物16,但在铑催化剂的条件下会得到其他副产物,16在羰基α-位引入三乙基硅基团后,能很好地诱导卡宾插入反应的发生,但通过NOE测试表征发现得到的是C9位发生官能团化的产物,并非发生在C14位。

图4. C14位进行C-H键活化的第一次尝试。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


随后作者又尝试了将化合物4先制备成氨基甲酸酯19,再在醋酸碘苯和三氟甲磺酸银的条件下对C14位进行C-H键活化。但作者发现,在乙腈作为溶剂时,得到了C2位官能团化的产物,选用二氯甲烷作为溶剂,C2位则发生官能团化,同时C10-C14键断裂得到产物21

图5. C14位进行C-H键活化的第二次尝试。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


最终,作者将化合物4先制备成N-正丁基保护的胺基甲酸酯22,在2.2当量的仲丁基锂的条件下选择性对C14位攫氢,接着和溴单质反应得到C14位的溴代物2323在AIBN、烯丙基锡试剂的条件下反应得到化合物24,氢化铝锂还原得到化合物25,进一步臭氧化断裂双键并发生原位内酯化,并通过DMP氧化得到内酯化合物33在Al2O3的条件下发生内酯羰基的氧化开环,得到目标产物Virosaine A,一锅法产率为77%。

图6. (-)-Virosaine A的全合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


——总结——


James L. Gleason教授课题组报道了复杂天然产物(-)-Virosaine A的简洁高效不对称全合成。作者以呋喃和2-溴丙烯醛的D-A反应为起始步骤,以醋酸促进的环氧开环/分子内[3+2]串联反应为关键步骤构建了笼状结构骨架,最后通过选择性C-H键官能化等共计十步完成了目标分子的全合成。尝试过程虽一波三折,但最终实现了(-)-Virosaine A分子的构建,这对于合成笼状结构骨架以及其他一叶萩碱家族化合物都具有重要的借鉴意义。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

A Concise Enantioselective Total Synthesis of (−)-Virosaine A

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 10830, DOI: 10.1002/anie.201706273


导师介绍

James L. Gleason

http://www.x-mol.com/university/faculty/4609

课题组链接

http://gleason-group.mcgill.ca/Gleason_Research_Group/Jim_Gleason.html


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