“伤心”化合物的一篇Science

最近也不知道是什么风让AMPK（AMP-activated protein kinase）这个蛋白在Nature 和Science 上集中亮相。先是厦门大学林圣彩教授课题组在Nature 上发表了一篇AMPK调控新机制的文章（Nature, 2017, 548, 112-116），这边Science 也遥相呼应般的报道了一个AMPK激动剂的药理作用研究。今天要给大家介绍的工作，正是后者。

这篇Science 来自美国默克研究实验室（MRL）的Robert W. Myers（第一作者、通讯作者）、Hong-Ping Guan（共同一作）、Iyassu K. Sebhat（通讯作者）等人，报道了他们公司的AMPK激动剂——化合物MK-8722对糖代谢的调控作用，在动物模型中对糖尿病有很好的疗效，且不会引起低血糖。不过，这化合物也会诱导心肌肥大。

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这真是刷新了本君的三观。对于从事药物研发的人员来说，总是希望自己开发的化合物能够有效地治病，而且除了治病最好什么别的效果都没有，简称“能治病别致病”。以往我们看到的CNS文章报道某个化合物的药效时觉得作者都快把他们做的东西吹上天了，几乎完美无瑕。可是这篇Science 文章的标题赫然就写道他们的化合物会“引起心肌肥大（but induces cardiac hypertrophy）”，不知道这是化合物的药效太强瑕不掩瑜，还是作者太耿直而不屑于使用“春秋笔法”，还是副作用太大以至于无法忽视。接下来，咱们一窥究竟。

AMPK激酶是由α亚基、β亚基和γ亚基组成的复合物，对于感受细胞内能量物质（AMP、ADP、ATP）变化、维持能量代谢平衡起着非常重要的作用，是目前比较热门的代谢性疾病（例如糖尿病及相关疾病）研究靶点。不过由于动物体内AMPK可能以12种不同的复合物形式存在，想要通过药物进行活化并不容易。本篇文章的重点之一，就是MK-8722作为AMPK激动剂可以激活全部12种AMPK复合物。

作者按照从微观到宏观的思路对MK-8722药效进行了论证。先是报道了MK-8722对各种AMPK复合物的激活作用，EC₅₀范围从1 nM到60 nM。同时，MK-8722还具有非常高的细胞通透性（P_app= 17 × 10^-6cm³/s）。高渗透性为其后续的各种细胞实验提供了理论支持。各种细胞经MK-8722处理后均表现出了AMPK激活后的表型变化。

MK-8722的体外实验。图片来源：Science（本君也知道结构式上少了个H，大家自行脑补吧）

体外研究毕竟局限性很大不能说明药效如何。作者随后进行了大量的动物实验验证MK-8722对糖代谢的调控。这次咱们从他庞大的研究结果中来个归纳总结式的讲解。既然研究的是糖代谢，那么要解决糖尿病自然是毫无疑问的。所以，各种动物实验中，监测血糖水平贯穿始终，根据不同动物模型的机制不同，有的实验还检测了胰岛素水平和糖化血红蛋白水平。另一条主线则是围绕AMPK激动剂的宏观药理作用。这和葡萄糖摄取、葡萄糖代谢、糖原生成密切相关，所以作者用了同位素标记的糖原、乳酸、葡萄糖或其类似物等研究这些糖代谢关键化合物的含量变化及分布规律。主线讲完了，再说支线。支线很简单，那就是多种动物模型，比如正常的C57BL/6小鼠、Goto-Kakizaki（GK）糖尿病大鼠、瘦素受体缺陷的db/db糖尿病小鼠、患有2型糖尿病的非人灵长类恒河猴及正常恒河猴。下面我们就该炫图了。

MK-8722对糖代谢的调控。图片来源：Science

这些炫图所代表的大量实验数据，想证明的就是——化合物疗效杠杠的。除了有效性以外，药物研发亘古不变的一条准则就是安全性。对于糖尿病药物的研发，低血糖事件是目前开发降糖药物时要避免的主要副作用。作者在大鼠和恒河猴上对高剂量的MK-8722进行了长达6-8个月的给药，没有发现低血糖事件。

画风到这都是美好的，可是剧情翻转来了。

作者直言在这持续8个月的实验当中他们发现无论是大鼠还是恒河猴，都检测到了心脏重量增加，结合恒河猴心电图改变提示具有心肌肥大现象。实验动物停药两个月后心脏重量能恢复到基线水平。作者认为实验动物的心脏重量增加或心肌肥大是由MK-8722引起，并且这种变化是可逆性的，停药后可恢复。

MK-8722对实验动物心脏的影响。图片来源：Science

让人伤心的是，这么有效的化合物居然“伤心”，这就有点尴尬了。

不过，研究人员还是在文末引用文献为自家化合物开脱，暗示这种心肌肥大作用并不必然会引起不良后果。其中两句话是：“在优秀的田径运动员体内也会发现心肌肥大现象”以及“大量研究证明有氧运动可以激活心脏AMPK”。看起来有点道理，但本君觉得这两句话是不足以说服挑剔的FDA批准该化合物进入临床试验的。不知道美国Merck的决策层到底会作何决定。毙，还是不毙，这是个问题。再小小的“阴谋论”一把，也许他们手里还攥着不会引起心肌肥大的类似结构AMPK激动剂也说不定，先发个文章误导下，更好的化合物专心上市挣钱（“阴谋论”只是瞎猜，如有雷同纯属巧合）。

虽说我们可能看不到MK-8722进入临床试验并最终上市，但是这篇Science 文章本身还是让人非常惊艳的。研究者应用多种动物模型，使用了大量的同位素标记代谢物研究宏观药效，焦点始终在血糖与糖原水平以及糖摄取，而不是“俗套”地研究信号通路的改变，基因表达甚至表观遗传的调控。从某种意义上讲，在分子药理学一支独大的今天，MRL的研究人员告诉大家专注宏观药效研究一样会有不俗的文章。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Systemic pan-AMPK activator MK-8722 improves glucose homeostasis but induces cardiac hypertrophy

Science, 2017, 357, 507-511, DOI: 10.1126/science.aah5582

（本文由乐只君子供稿）