二磷酸核苷新一代前药的设计：非对称DiPPro-NDP

核苷类似物在临床经常被用于抗病毒和抗肿瘤治疗，这些类似物最终起效的活性形式是三磷酸核苷衍生物，其药效因此依赖病人体内的激酶的磷酸化活性。然而，激酶在很多情况下并不能充分催化这些核苷类似物，结果导致它们部分没有或完全没有活性，甚至在某些情况下还会有副作用。

最近，汉堡大学的Chris Meier教授研究团队在他们在之前的研究基础上又合成了非对称DiPPro-NDP，能够在体内有效水解释放NDP。所谓非对称DiPPro-NDP指在二磷酸核苷（nucleoside diphosphate, NDP）的β磷酸部分附加不同的双（酰氧苄基）基团，如下图所示。

DiPPro-DNP前药中，一个保护基是包含短链烷基的羧酸酯，其可以通过化学或酶手段迅速水解；第二个保护基为含长链烷基残基羧酸酯或取代的苯甲酸酯，它增加了分子的亲脂性。这种结构能够使DiPPro化合物1快速转化成单保护的中间体2，第二个保护基随后被水解得到NDP。分子亲脂性的增加可以帮助药物分子穿透细胞膜，而两种不同基团的引入，使前药保护基团受控、分步的去除成为可能，从而实现NDP的高选择性地释放。

实验证明，该化合物对HIV有很强的抑制作用，即使在缺乏胸苷激酶的CEM细胞中也是如此。

该研究成果发表于《J. Med. Chem.》。

http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.5b00737