Hispidanin A的不对称仿生合成

香茶菜属的植物具有极高的药用价值，在我国作为传统中药有着非常悠久的历史。目前，从该类植物分离得到的天然产物中，相当数量的分子具有有效的抗肿瘤活性，同时毒性较低。这一特性使香茶菜属植物天然产物的分离研究热度从未减退，也使得相关天然产物的全合成研究成为全球有机合成化学家关注的焦点。

Hispidanin A是从香茶菜属植物Isodon hispida 的根部分离得到的一种结构特殊的二萜二聚物。根据生源合成途径推测，hispidanin A是由桃拓烷型亲二烯体和半日花烷型二烯体通过生物体内酶催化的分子间Diels-Alder反应得到。在香茶菜属分离得到的天然产物中，这种通过两种不同类型的二萜聚合得到的二聚物较为罕见。

近日，北京大学深圳研究生院的杨震/龚建贤研究团队报道了该天然产物的不对称合成。整条路线以自然界中含量丰富且价格便宜的二萜天然产物香紫苏醇（sclareol）和香紫苏内酯(sclareolide)作为hispidanin A不对称合成的手性池。而受到生源合成途径的启示，在合成的最后他们采用分子间的Diels-Alder反应实现了两个二萜片段的聚合。

他们从香紫苏醇14出发对亲二烯体1进行合成，通过串联的Robinson环化、芳构化和内酯化等反应实现了四环骨架11的构建，随后在C7位引入乙酰基并完成C15位环外双键的构建，成功制备了桃拓烷型亲二烯体1。

半日花烷型二烯体2则可以从香紫苏内酯17出发，在酸性条件下可以直接翻转C8'位的三级羟基构型，经过还原和保护两步简单转化后，以自由基远端官能团化作为关键策略，实现了C20'位非活化C-H键的选择性氧化，得到四氢呋喃环化合物21。最后，他们通过四氢呋喃环的氧化和二烯侧链的引入成功制备了半日花烷型二烯体2。

在完成了两个单体的合成之后，作者对最后的分子间Diels-Alder反应进行了尝试，发现在简单的无溶剂加热条件下加入BHT作为抗氧化剂就可以通过立体选择性的环加成反应得到最终的天然产物，Er(fod)₃可以促进Diels-Alder反应发生，但加入其他酸性较强的Lewis酸反应效果则变差。

他们与重庆大学的蓝宇教授合作，通过计算化学对Diels-Alder反应的选择性进行更深入的分析。最终，整条合成路线从廉价的天然产物出发，以最长线性步骤12步，6.5%的总产率成功实现了hispidanin A的不对称合成。这不但是对生源合成假说的有力印证，同时也为其他类似的二萜二聚体的仿生合成提供了依据。相关研究成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上。

该论文作者为：Fuzhuo Li, Qian Tu, Sijia Chen, Lei Zhu, Yu Lan, Jianxian Gong, Zhen Yang

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Bioinspired Asymmetric Synthesis of Hispidanin A

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 5854, DOI: 10.1002/anie.201700838

导师介绍

杨震

http://www.x-mol.com/university/faculty/8607

龚建贤

http://www.x-mol.com/university/faculty/17152

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