震惊！Cell杂志惊现化学类文章

提起三大神刊CNS（Cell、Nature、Science），每个搞科研（或被科研搞）的人应该都有所耳闻。Nature 和Science 刊发的是各个学科最前沿的研究成果，出现化学领域的大作十分常见。Cell，顾名思义是“细胞”，似乎和化学分属两个不同的一级学科。可是，最近Cell 杂志刊发了一篇和化学密切相关的研究论文，着实让人震惊（标题用了“震惊！”体，诸君勿怪~~）。这么有意义的事件，本君自然不会放过，今天就为大家简要梳理一下这篇文章。

看论文标题中的关键字“Novel Lead”，诸君大概猜到了，这篇发在Cell 上的文章居然来自药物化学领域。那么这个“新型先导化合物”是从何而来？文章又是哪里出彩才得到眼高于顶的Cell 编辑部的青睐？

咱们拧掉文章里的水份直接上干货。化合物TAM1是美国德克萨斯A&M大学James C. Sacchettini 教授团队前期发现的抗结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）的活性化合物，并且证明了聚酮合酶13（Polyketide Synthase 13，PKs13）是该化合物的直接作用靶点。作者发现TAM1耐药的突变株中，PKs13的硫酯酶（TE）结构域中都能找到突变氨基酸。因此，作者明确了要研究TAM1对PKs13 TE结构域的作用。

James C. Sacchettini教授。图片来源：Texas A&M University

好啦，破题以后就可以开始走套路了。

提问：研究小分子与蛋白质相互作用的技术都有哪些啊？

回答：有X-Ray、NMR、SPR、ITC、MS、生化反应……（点击阅读详细）。

作者先选用生化反应来评价TAM1对PKs13-TE具有抑制作用，并且明确作用强度（IC₅₀ = 0.26 μM）；然后直接祭出大杀器X-Ray共晶结构，详细解析了TAM1与PKs13-TE的精确作用形式。咱还是直接上图吧。

新型苯并呋喃化合物抑制PKs13 TE结构域。图片来源：Cell

有了共晶结果，做化合物的结构修饰自然是事半功倍了，具体怎么增减基团似乎容易很多。值得一提的是，作者在优化结构的时候始终关注化合物的理化性质和代谢性质。最终得到了活性较TAM1提高两个数量级的化合物TAM16。咱们还是直接看看人家的结构修饰梗概吧。

结构指导的新化合物TAM16开发。图片来源：Cell

既然TAM16的活性这么好，按照常规套路就该评价其他性质了，比如药代动力学啦，毒性啦，体内药效啦。这篇文章是一个都没少。先看看理化性质和药代动力学参数吧。要不说人家这化合物发了Cell 呢，至少本君是没从下表参数中看到明显的缺陷。大写的“服”字！

TAM16的理化性质和药代动力学参数。图片来源：Cell

关于TAM16的毒性评价，作者做了一些细胞毒作用，小鼠连续3天单次给药300 mg/kg的急性毒性评价，对主要CYP异构体的抑制作用，对hERG的抑制作用，以及基因毒性。结果都相当喜人，由于TAM16没有什么毒性作用，作者也就没给出什么实验结果。

药代毒理都说的差不多了就轮到了药效。由于结核分枝杆菌存在着多种耐药突变，所以作者还评价了TAM16对常见耐药菌株的作用，结果也是可圈可点。

TAM16对常见结核分枝杆菌耐药株的抑制活性。图片来源：Cell

文末，作者用结核动物模型评价了TAM16的体内药效，该化合物体内药效十分显著，与异烟肼（isoniazid，INH）不相上下。（个人感觉，此处看柱状图不如看肺组织来的直接，所以我从支持信息中特意扒出来一张肺组织图片，估计外行也能看明白吧。）

TAM16的体内药效。图片来源：Cell

经过这么一番拆解，想必大家对这篇文章的思（套）路已经了然于胸啦。说句实在话，本君真没觉得这篇文章比那些发在J. Med. Chem. 上的文章巧妙多少，至少在药物化学理论或方法上没见到技惊四座的创新。但是，无可辩驳的是TAM16这个化合物的理化性质、药代性质、安全性、有效性都非常优秀，整篇文章的工作也沿袭了Cell 文章系统性高的一贯作风。在国内对影响因子迷之崇拜的氛围下，做创新药物的大团队或许有一天也能在CNS上发表文章。不过令人担忧的是，这也给某些外行领导手里塞了一条强硬的“证据”，他们可以大模大样地把这篇论文甩在研发人员脸上，“别老说做新药发不了高分文章，看看人家，也是开发新药的，都发Cell 了……”

唉，我能怎么办，我也很绝望啊！

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Development of a Novel Lead that Targets M. tuberculosis Polyketide Synthase 13

Cell, 2017, 170, 249-259.e25, DOI: 10.1016/j.cell.2017.06.025

（本文由乐只君子供稿）