环丙醇与重氮化合物的开环偶联反应

近年来，过渡金属催化的重氮化合物转化为相应的卡宾物种已经成为有机合成中一类重要的反应。其中，重氮化合物与后过渡金属形成的亲电金属卡宾物种能够与不同类型的亲核试剂反应，特别是杂原子亲核试剂与之作用能够提供一种合成碳-杂原子键的方法。但是，碳亲核试剂与金属卡宾的反应则相对较少，已知的过程主要分为三类：a）富电子的芳香烃或者芳香杂环作为亲核试剂，随即形成苄基金属物种参与后续的转化，进而构造C(sp²)-C(sp³)键；b）重氮化合物作为亲核试剂，实现形式上的二聚过程，提供了一种新型的构建C=C双键的方法；c）烯烃或者炔烃作为亲核试剂，得到的中间体能够发生进一步转化实现[1+2]或者[3+2]的过程。可以看出，碳亲核试剂相关的反应仍需要进一步拓展。基于此，来自北京大学的王剑波（点击查看介绍）课题组首次使用环丙醇作为亲核试剂，实现了与重氮化合物的开环偶联反应。

传统的反应过程中环丙醇作为一种醇类化合物，能够很好地与重氮化合物实现O-H键的插入过程。作者使用苯乙基环丙醇和苯基重氮乙酸酯作为反应底物，当使用醋酸铑作为催化剂，甲苯为溶剂时，能够以64%的收率得到相应O-H键插入的产物，这也是该类反应中最为常见也很难避免的副反应。作者随后进行了大量的尝试来试图改变反应的选择性，最后发现，当使用CuI时，反应中除了24%的O-H键插入产物以外，还有18%的开环偶联产物。随后作者进一步优化得到最优的条件。值得注意的是，这里使用了乙腈和甲苯作为混合溶剂，很好地兼顾了转化率和选择性。

得到最优的反应条件后，作者对底物的普适性进行了考察。首先他们对含有不同取代基的环丙醇底物进行拓展，可以看到各种烷基取代的底物反应效果都十分理想，特别是有一定位阻的环己基取代底物也能以91%的收率得到相应的开环偶联产物（4d），说明环丙醇上取代基的位阻效应对于反应并没有明显影响。另外，烷基脂肪链中引入其他类型的杂原子取代基时该反应也可以有效进行（4e-h），比如硅氧基、苯氧基、酯基和磺酰基。除此之外，通常情况下能与重氮化合物发生反应的C=C双键在该反应体系中也能够很好地兼容（4i-j），能够分别以95%和61%的收率得到相应的开环产物。另外，含不同取代基的芳基环丙醇也能以中等到良好的收率得到相应的产物（4k）。作者还尝试了多取代的环丙醇底物，根据开环位置的不同可以得到两种类型的产物，但反应中每种产物的非对映选择性都不是很理想（4l）。

随后，作者还对重氮化合物进行了底物拓展。不管是富电子还是缺电子的芳基重氮乙酸酯化合物都能以不错的收率得到相应的产物（4m-n），而萘取代的重氮化合物的反应收率则可以达到92%（4o）。值得注意的是，更换酯基取代基后，该反应的效率也没有受到影响，都能以良好的收率得到相应的开环产物（4p-t）。随后作者也考察了烷基重氮乙酸酯化合物，这些重氮化合物由于本身在金属催化剂条件下的稳定性相对较低，所以需在反应中加入两当量，此时的收率也较为理想（4u-x）。

完成底物拓展后，作者还进行了相关机理的探究。首先，他们将条件筛选过程中发现的O-H键插入的产物在标准条件下参与反应，可以发现该化合物不能转化为目标产物，这就说明反应中两者经过不同的反应路径。另一方面，他们还尝试了环丙醇底物本身在10%化学计量条件下的与CuI混合的反应，只观察到2%的开环产物生成，主要回收得到98%的原料。即使将CuI的用量提高到100%，环丙醇的开环效率也并不理想，只有5%的酮生成，仍有95%的原料回收，这也说明环丙醇在该反应体系中并没有得到相应的烷基铜物种，排除了环丙醇先开环再分解重氮化合物的反应机理。

为了进一步了解反应的选择性，作者对该反应展开了理论计算研究。DFT计算表明，铜卡宾中间体A可以通过O-H键插入形成叶立德中间体O-1，O-1通过质子迁移迅速重排得到烯醇中间体O-2，该中间体进行[1,3]-质子迁移需要的能垒大约为29.4 kcal/mol，相比之下，[1,2]-质子迁移具有更高的能垒。与O-H键插入反应相比，过渡态TS6则以碳原子作为亲核原子，三元环开环不可逆地形成更加稳定的中间体C-1，随后通过分子内的质子迁移重排得到C-C键偶联的产物。虽然该反应的决速步TS6的能垒为25.0 kcal/mol，但仍比O-H键插入反应过程TS4的能垒（28.7 kcal/mol, 1, 3-氢迁移）低3.7 kcal/mol，因此反应通过三元环开环形成C-C键的产物更具有优势，而非形成传统的O-H键插入的产物。

小结

与传统铑催化的醇与重氮化合物的O-H键插入反应不同，作者报道了铜催化的环丙醇与重氮化合物的开环C-C键偶联反应，实现了环丙醇作为碳亲核试剂与卡宾的结合，进一步拓展了铜卡宾化学。DFT计算表明环丙醇开环形成C-C键具有更低的反应能垒，为反应的选择性提供了进一步的理论支持。这一成果发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的共同第一作者是张行博士和吴国骄博士（2011-2016年北京大学博士研究生）。

该论文作者为：Hang Zhang, Guojiao Wu, Heng Yi, Tong Sun, Bo Wang, Yan Zhang, Guangbin Dong, Jianbo Wang

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Cu(I)-Catalyzed Chemoselective Coupling of Cyclopropanols with Diazo Esters: Ring-Opening C-C Bond Formations

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3945-3950, DOI: 10.1002/anie.201612138

王剑波

http://www.x-mol.com/university/faculty/8605

张行

http://www.x-mol.com/university/faculty/43019

吴国骄

http://www.x-mol.com/university/faculty/43020