MacMillan团队Nat. Chem.：三重催化，简单烯烃参与的醛不对称α-烷基化

羰基α位的烷基化反应是有机化学反应中一类最基本的转化，20世纪80年代，Evans和Meyers等人通过手性助催化剂构建羰基α位的不对称烷基化过程。随后化学家们相继报道了新颖的催化方法来实现这一反应，如相转移催化、Cr(salen)络合物催化等。除此之外，二级胺作为有机分子催化剂广泛用于羰基α位的官能化反应，但使用卤代烷烃作为烷基化试剂进行羰基α位烷基化反应仍然是一个巨大的挑战。这主要由于底物自身容易发生Aldol反应，与此同时，催化剂也可能发生烷基化的竞争过程。

美国普林斯顿大学化学系的大牛David MacMillan教授在光氧化还原/有机分子催化领域做出了非常杰出的贡献。2007年，MacMillan团队报道了利用SOMO活化的策略将烯胺中间体转化成亲电性的3πe^-烯胺自由基，成功实现了羰基α位的不对称官能化反应（Science, 2007, 316, 582-585）。然而该反应存在一些局限性，如需要过量的氧化剂和预先制备π亲核烯烃等。最近，他们又在Nature Chemistry 上发表论文，报道了三种催化体系——光氧化还原/烯胺/氢原子转移（hydrogen-atom transfer，HAT）催化协同作用下，醛与简单烯烃发生不对称加成反应，实现了醛的直接、对映选择性α-烷基化（图1）。

图1. 合成策略。图片来源：Nat. Chem.

在以往工作的基础上，他们设想将SOMO活化和光氧化还原有效结合起来产生亲电性的3πe^-烯胺自由基，接着与简单烯烃发生加成反应生成亲核性的自由基。而要想得到最终的加成产物，他们必须设计烯胺自由基与烯烃加成反应的不可逆过程，这就涉及还原性HAT的参与，同时保证还原体系是氧化还原中性的。整个循环过程需要注意的关键因素如下：（1）HAT催化剂能够成功区分3πe^-烯胺自由基和加成生成的烷基自由基；（2）考虑到加成反应生成烷基自由基的可逆性，HAT催化剂的动力学性质对SOMO加成步骤的手性控制具有影响；（3）三种催化剂之间存在相互联系，光催化剂和HAT催化剂的有效再生需要多重催化过程的协同保证。MacMillan教授通过使用具有弱酸性、弱S-H键的硫酚作为HAT催化剂，成功实现了三催化体系的有效循环（图2）。

图2. 反应机理。图片来源：Nat. Chem.

作者首先尝试醛的分子内不对称烷基化反应，对能否实现以上催化循环进行验证。他们使用3/12/8组合共同作为催化剂，令人欣喜的是，通过这一三催化体系能有效得到手性环化的产物。不管底物醛中的X是C、O还是N，R¹和R²是脂肪链取代基还是环烷烃取代基，都能以良好的产率（62-88%）、优秀的对映选择性（88-95%）和非对映选择性（3/1 - >20/1）得到产物13-22。当使用四取代烯烃修饰的醛作为底物时，虽然产物23的产率和非对映选择性尚可，但是只得到50%的对映选择性。作者将底物的脂肪链进行增元或减元，能以良好的产率和选择性得到五元环或七元环产物（图3）。

图3. 醛分子内烷基化反应的底物拓展。图片来源：Nat. Chem.

作者随后将目光转移到醛的分子间烷基化反应，使用的催化剂组合是27/28/29，并利用位阻更大的硫酚作为HAT催化剂，以此避免巯基、乙烯基之间发生副反应。从结果可以看出，醛的类型和苯乙烯类底物芳基取代基的电性对产物选择性影响较小，都能以良好的选择性（83-93%）得到目标产物30-38，但是芳基取代基的电性对产率影响较大，吸电子取代基的产物产率较低。杂环取代和二取代的乙烯基类底物也能很好地适用于该反应，以良好的结果得到产物39-41（图4）。

图4. 醛分子间烷基化反应的底物拓展。图片来源：Nat. Chem.

作者还欣喜地发现亲核性的1,1-二取代烯烃也适用于催化体系，以良好的产率和对映选择性得到目标产物（图5）。

图5. 醛与非官能化烯烃间的烷基化反应。图片来源：Nat. Chem.

——总结——

MacMillan教授团队报道了光氧化还原/烯胺/HAT催化三种催化体系协同作用的醛与简单烯烃的不对称加成反应，实现醛的直接、对映选择性α-烷基化。该催化体系不仅适用于分子内的不对称加成反应，分子间过程也同样奏效。该反应可以很方便地用简单原料制备高附加值的产品，具有很重要的研究价值和工业应用潜力。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Direct, enantioselective α-alkylation of aldehydes using simple olefins

Nat. Chem., 2017, DOI: 10.1038/nchem.2797