无机碱促进的脱羧azo偶联反应高效构建偶氮碳硼烷

碳硼烷偶氮化合物是一类结构中含N=N双键的化合物，在液晶显示器、药物分子设计等方面具有重要的应用。Azo交叉偶联与Mills反应的策略已用于合成此类化合物，但是该方法仍存在局限性：（1）反应过程中使用正丁基锂或酸性溶剂，官能团兼容性差、底物范围受限；（2）芳基重氮氟硼酸盐溶解度低，从而造成产物收率低；（3）反应必须在严格的无水无氧条件下进行。另外，N=N双键是很好的配位导向基团，可以实现惰性C‒H键的选择性活化引入其他官能团。因此，寻找高效、普适、温和的合成此类化合物的策略无疑具有重大的意义。

图1. 碳硼烷偶氮化合物的合成

考虑到脱羧交叉偶联反应可以有效地构筑多种化学键，南京大学研究团队设想利用脱羧偶联反应来制备上述化合物。与碳硼烷单锂盐或铜盐HC₂B₁₀H₁₀CM （M = Li, Cu）相比，碳硼烷单羧酸具有易制备、易存储、对空气和水汽稳定、良好的官能团兼容性等优点，因此备受青睐。

作者使用碳硼烷单羧酸1‒COOH‒o‒C₂B₁₀H₁₁与4‒甲氧基苯重氮四氟硼酸盐为底物，以CH₃CN为溶剂，室温条件下首先筛选碱添加剂，发现使用2当量的乙酸钾，底物几乎完全转化发生脱羧azo偶联反应，得到96%的黄色偶联产物3aa。对照实验表明：在没有碱参与的情况下，完全得不到3aa （entry 2）；碳硼烷与2a不发生反应 （entry 1 vs 3），由此可见碱与羧基修饰至关重要，两者直接参与了脱羧azo偶联反应。最后作者将反应置于敞开体系（空气状态下），3aa仍可达到满意的收率（94%）（entry 18）。3aa的X‒射线单晶衍射结构显示N-N键的距离为1.224(5) Å，具有双键性质，其绝对构型为反式（trans）构型。从热力学的角度上来讲，此构型比较稳定。

在确认优化条件后，作者对芳基重氮氟硼酸盐底物2的普适性进行了考察。在苯环的对位，不论供电子基团还是中等强度吸电子基团的底物都可以得到很好的收率。邻位和间位取代的底物也能获得中等收率，其中间位富电子取代的底物产率偏低。反应中能提高重氮组分正电性的条件有利于偶合反应的进行。另外，该反应体系对不同的官能团具有很好的兼容性，例如：含活泼氢的端炔烃C≡CH底物也能分离得到59%的目标产物；炔烃还可以通过点击反应、Sonogashira偶联反应等进一步衍生化。噻吩、喹啉、吡唑等衍生物均能得到相应的碳硼烷偶氮化合物，产率十分理想。值得注意的是，这些化合物很难通过以往的azo偶联反应实现。由此可见，这类反应是对以往azo偶联反应的重要补充。

随后作者也分别考察了不同结构的碳硼烷羧酸以及芳香羧酸体系的反应性。研究发现在相同的实验条件下，苯甲酸与2a不发生脱羧azo偶联反应，从而说明碳硼烷笼与苯环之间存在很大的差异。另外，该反应可以实现克级规模的制备。

为了更好地研究反应机理，作者还进行了控制实验。实验结果显示自由基捕获剂TEMPO没有抑制偶联反应发生，因此排除了该反应经历自由基反应历程的可能性。作者还发现碳硼烷羧酸锂盐（4）、碳硼烷锂盐（5）与2a在标准条件下也能反应得到相应的碳硼烷偶氮化合物。

基于以上实验，作者提出该反应的可能机理，碳硼烷单羧酸（a）在碱的促进下发生质子化（b）、脱羧反应得到相应的碳硼烷碳负离子亲核试剂（c），然后进攻芳基重氮氟硼酸盐，最终得到目标产物。该反应与金属有机试剂（例如格式试剂、锌试剂、锂试剂等）和芳基重氮氟硼酸盐的偶联反应差异不大，是正负离子的简单结合。值得强调的是，脱羧azo偶联反应专一选择性地发生在碳原子位置上，而不是在硼原子的位置，可能取决于碳硼烷碳负离子的反应性。

总结

作者首次报道了无机碱促进的脱羧azo偶联反应，以高收率、高选择性得到绝对反式构型的碳硼烷偶氮化合物。该反应条件温和，不需要昂贵的金属催化剂、配体，底物适用性广泛。另外，N=N键可以作为新的导向基团协助B‒H键发生选择性活化，在有机合成中具有重要的应用价值。这一成果发表在Organic Letters 上，文章由南京大学的博士研究生李欢欢（第一作者）、硕士研究生白帆合作完成。

该论文作者为：Huan-huan Li, Fan Bai, Hong Yan, and Chang-sheng Lu

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Base-Promoted Decarboxylative Azo-Coupling: Construction of Unsymmetrical Azocarboranes

Org. Lett., 2017, 19, 862−865, DOI: 10.1021/acs.orglett.7b00013

导师简介

燕红

http://www.x-mol.com/university/faculty/11500

课题组链接

http://hysz.nju.edu.cn/yanhong/