Angew: Ir催化的C(sp3)-H键活化

近年来，过渡金属催化的非活化C-H键官能团化反应的快速发展为有机合成化学中原子经济性问题的解决提供了新的思路。然而，选择性地将C(sp³)-H键官能团化仍然存在一定的难度。相比于其他底物，结合烷基的C(sp³)-H键官能团化与烯烃的双官能团化能够得到更多有价值的产物。根据以往的文献报道，过渡金属催化的选择性C-H键活化反应中C(sp³)-H键邻位含有N原子时，更容易发生烷基化反应。Jun课题组和Murai课题组分别报道了Ru催化的2-(N-烷基)氨基-吡啶的C(sp³)-H键烷基化反应；Shibata等人也报道了Ir/手性膦催化2-(N-烷基)氨基-吡啶分子中二级C(sp³)-H键的不对称烷基化反应。最近，来自京都大学的Yorimitsu课题组报道了Ir催化的末端烯烃与脲的C(sp³)-H键氢化-烷基化反应。

图1. 反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者之前报道了Ir/手性二烯复合物催化的烯基醚与N-磺酰基苯甲酰胺的不对称烷基化反应，Ir催化剂与苯甲酰胺反应得到关键中间体氨基Ir(I)，相邻的C-H键可以对其氧化加成得到芳基Ir(III)物种。在后续的研究中，他们发现氨基Ir(I)物种可以活化脲类化合物N原子相连的甲基C(sp³)-H键，得到含有氨基或者脲官能团的生物活性分子。他们以1-甲基-1,3-二苯脲（1a）与4-甲氧基苯乙烯（2a）作为底物对反应条件进行筛选（图1），使用[Ir(OH)(cod)]₂作为催化剂，更换不同的配体，最终发现1,2-双(二异丙基膦)苯（dippbz）能够以92%的收率得到目标产物3aa（entries 1-7）；使用[IrCl(cod)]₂与NaBAr^F₄ 协同催化也无法得到3aa（entry 8）；甲苯、乙腈、DCE等溶剂的反应效果远不如1,4-二氧六环（entries 10-12）。使用没有活泼氢的四取代脲1b作为底物，即使在最优条件下也没有对应的产物生成。

图2. 底物普适性的研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在得到最优条件之后，他们对底物的普适性进行研究（图2），首先测试不同的末端烯烃与脲1a的反应，芳香环的对位无论含有吸电子取代基抑或给电子取代基，都能得到92%以上的收率（3aa-3ae）；五氟苯乙烯的反应活性较差，需要10 mol%的催化剂负载量，能够以87%的收率得到3af；间位、邻位甲氧基取代的苯乙烯也能得到相应的产物（3ag-3ah）；此外，支链、环状烯烃、硅基、醚、酰亚胺、磷酸酯、羧酸酯等官能团也能够很好地兼容（3ai-3ap）；含有两个烯烃官能团的异戊二烯也能够选择性地发生反应（3aq）。不同的脲类底物也可以与4-甲氧基苯乙烯反应得到目标产物，与N-甲基相连的芳香环部分（X）对于不同底物具有良好的兼容性（3ca-3ka）；当芳香环变成烷基/苄基时，反应需要在体系中加入强碱KOSiMe₃，也能得到较高的收率（3la-3na）；改变与N-H键相连的取代基，对位含有-Me、-Cl取代的芳香环以及甲基都具有不错的收率，但是苄基取代的收率较差（3oa-3ra）；双甲基取代的底物可以98%的收率得到双烷基化产物3ta；1,3-二甲基脲也能够得到目标产物3sa。此外，该方法也成功地应用在西那卡塞等药物的合成中。

图3. 反应机理的研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最后，他们也对反应的机理进行了研究（图3）。通过重水交换实验，他们发现底物1a在标准条件下可以得到N-CD3交换的产物；然而N-乙基取代的底物1v基本没有得到H-D交换的产物；1a与氘代底物[D₃]2a反应，能够以35%的收率得到三个亚甲基都部分发生H-D交换的产物3aa，以上实验说明了Ir催化的C-H键活化反应是可逆的。最后，他们提出了反应可能的催化循环，1a与Ir催化剂反应得到活性中间体氨基Ir物种B，随后直接发生C-H键活化得到烷基Ir物种C，烯烃对H-Ir键插入得到D，最后发生不可逆的还原消除生成氨基Ir物种E，水解得到目标产物和A。

——小结——

作者报道了Ir/双齿膦配体复合物催化的二/三取代脲的N-甲基发生C(sp³)-H键活化，进而与末端烯烃反应，以较高的收率得到了加成产物。反应体系中原位生成的氨基Ir物种可以与脲的N-H键反应，随后进行后续的C-H键活化反应，该反应可以得到含有氨基/脲官能团的生物活性分子，具有很好的应用价值。

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Hydroxoiridium-Catalyzed Hydroalkylation of Terminal Alkenes with Ureas by C((sp³)-H Bond Activation

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201702169