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Angew:配体促进的Rh(III)催化邻位C-H键的胺化反应

传统铑(III)催化的C-H键活化反应的配体设计主要基于环戊二烯基(Cp)骨架的修饰。近日,美国斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute,TSRI)的余金权教授(点击查看介绍)与南京大学鲁艺副教授(点击查看介绍)、孙为银教授点击查看介绍等人在Angew. Chem. Int. Ed. 上报道了利用新型配体促进的Rh(III)催化邻位C-H键的胺化反应。作者利用2-甲基喹啉为配体对Cp*RhCl的金属中心配位,以加速N-五氟苯基苯甲酰胺C-H键的活化,为配体设计提供了新的结构指导。该反应与二级游离胺和苯胺的相容性克服了钯(II)催化的C-H键胺化反应的局限。这篇文章被选定为VIP论文,第一作者为孙为银课题组的博士研究生王怀伟


芳香胺是现代药物研发中非常重要的骨架,通过金属插入的方式对芳香烃的C-H键活化/胺化已经成为合成芳香胺的重要研究思路,金属插入和随后的chalcogenide-type氨基亲电试剂如N-O或N-卤素型氨基供体的氧化还原得到了深入的研究,人们可用PdII、IrIII、RhIII、RuII、CuII、CoII 等作为催化剂,虽然在这些反应中已经实现了许多有效导向基团的C-H键插入和C-N键还原消除,但由于引入氨基的成本较高和有限的适用范围,使用chalcogenide-type氨基亲电试剂参与反应并不理想。因此,发展游离胺作为亲核试剂与芳香烃的分子间直接偶联便显得十分重要。

图1. 过渡金属催化的C-H键胺化反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


人们虽然已经发展了PdII/0催化的C-H键和有机金属亲核试剂的直接偶联,但和强配位的游离胺的偶联依然具有挑战性。另一方面,利用强配位的双齿配体作为导向基团,在Cu、Ni、Co等催化下可以实现游离胺对C-H键的胺化,但仅限于苯胺类底物。而在Ir催化下,经历乃春插入途径的C-H键胺化,胺类底物也仅局限于一级胺和苯胺类底物。


余金权课题组之前发展的以N-五氟苯胺的苯甲酰胺作为导向基团,经诺华研发团队证实十分具有实用性。受之前C-H键胺化反应的启发,作者利用简单的单齿的酰胺作为导向基团,设计Rh(III)催化的C-H键胺化反应,同时开发新的配体。

图2. 反应条件的优化。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者以N-芳基苯胺1a为底物,吗啡啉2a为游离的胺,在[RhCp*Cl2]2二聚体作为Rh(III)催化剂、碳酸银和苯甲酸钠作为添加剂的条件下,于甲苯中90 ℃下反应,他们对配体进行了筛选,最后发现,在20 mol%的2-甲基喹啉配体L9存在的条件下,胺化产物3a产率达到82%。当降低配体的量到2.5 mol%或5 mol%时,产率分别降低至45%和67%,作者还发现,配体L9也会提高反应的速率。另外,单氮保护的氨基酸Mono-N-protected amino acid (MPAA)也能在一定程度上提高反应速率。

图3. 底物扩展一。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


有了最佳反应条件,作者接下来对底物进行扩展。如图3所示,首先他们对N-五氟苯基苯胺酰胺的适用性进行考察,酰胺的邻、间、对位有烷基、卤素等取代基的底物都可以在酰胺位阻较小的邻位发生胺化,产率良好。卤素、三氟甲基、酮羰基、硝基等官能团都可以兼容,把苯环换作呋喃、噻吩等芳香杂环,也可以中等到良好的收率得到目标产物。

图4. 底物扩展二。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


除了吗啡啉作为胺源,作者还对游离的胺进行了筛选,哌啶以及其他的二级胺、N-取代的苯胺也能以良好的收率发生胺化反应,烷基、酯基、氰基、缩酮等官能团都能兼容。


图5. 底物扩展三。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


如图5所示,作者还对苯胺类底物进行了扩展,15个底物均取得了中等到良好的收率,烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基等都能够兼容。

图6. 可能的反应机理。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者还根据实验结果提出了可能的反应机理,如图6所示,三价铑在底物1中导向基团的作用下,先对邻位的C-H键活化,得到中间体7,并通过单晶培养的方式予以确证。7和游离的胺发生配体交换得到88发生还原消除得到产物3,产生的一价铑再在碳酸银存在的条件下发生氧化再生三价铑进入新的催化循环。


——总结——


余金权教授课题组报道了利用2-甲基喹啉为新型配体促进的Rh(III)催化的邻位C-H键胺化反应,利用2-甲基喹啉配位于Cp*RhCl的金属中心以加速N-五氟苯基苯甲酰胺C-H键的活化,为配体设计提供了新的方向。该反应与二级游离胺及苯胺的相容性也克服了钯(II)催化的C-H键胺化反应的局限。该反应条件温和、底物适用性广、产率良好、在C-N键形成的反应以及芳香胺的合成中都具有重要的意义。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Ligand-Promoted Rhodium(III)-Catalyzed ortho-C−H Amination with Free Amines

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201703300


导师介绍

余金权

http://www.x-mol.com/university/faculty/694

鲁艺

http://www.x-mol.com/university/faculty/40487

孙为银

http://www.x-mol.com/university/faculty/11576


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