芳香杂环甲基化怎么做才出彩？看李朝军团队这篇Chem

甲基虽是自然界中最小的有机结构单元之一，在许多生物学过程中却具有重要的意义。DNA中的胸腺嘧啶和RNA中的尿嘧啶相差一个甲基，而尿嘧啶甲基化后可以调节许多生物过程（图1A）。另外，在20种天然的氨基酸中，有5种氨基酸的反应性可以由甲基的数量和位置不同进行调控，这些都显示了甲基在酶调节功能中的重要意义（图1B）。除了这些生物学功能，近年来药物开发中甲基化修饰的作用也得到了药物化学和制药工业界的认可，甲基化修饰在溶解度、构象和代谢等方面都会引起相应的变化（Chem. Rev., 2011, 111, 5215–5246），被称为“神奇的甲基效应（magic methyl effect）”。比如，p38α MAP3激酶抑制剂（8）甲基化以后，其活性可提高208倍（图1C）。

图1. 甲基化效应的代表性例子。图片来源：Chem

传统的芳香环甲基化的方法包括邻位金属化，但需要化学计量的强碱如丁基锂等，还需要杂原子取代基作为导向基团；另外一种突破就是C-H键活化，但同样需要在导向基团的作用下发生过渡金属催化，并以当量的氧化剂及高温条件，有时还要用到敏感的甲基化试剂，这些条件增加了反应成本，与此同时还会产生大量的废弃物。2015年，MacMillan课题组报道了光氧化还原催化和有机分子催化的协同催化体系（Nature, 2015, 525, 87–90，点击阅读相关），在室温下，利用甲醇作为甲基自由基的来源，实现了六元芳香杂环的甲基化。甲醇作为甲基化试剂具有原料来源广泛、成本低且避免使用氧化剂等优点，但早期报道中大多数底物的产率较低。

基于前人的工作，来自加拿大麦吉尔大学的华人化学家李朝军（Chao-Jun Li）教授发展了一种高效的芳香杂环甲基化的方法，利用甲醇作为甲基化试剂和溶剂，二氯甲烷作为共溶剂，三氟乙酸作为添加剂，在室温、光照的条件下实现了五元和六元芳香杂环高效简洁的甲基化过程。整个反应无需使用外加光敏剂，也不使用金属催化剂或配体，避免了金属试剂带来的费时费力且高成本的后续分离步骤，更符合“绿色化学”的理念。文章近期发表在Cell Press旗下杂志Chem 上，第一作者是李朝军课题组博士生刘文博（Wenbo Liu）。

刘文博（左）和李朝军教授（右）。图片来源：McGill University

图2. 芳香杂环甲基化的方法。图片来源：Chem

2016年，美国Merck公司的DiRocco团队报道了利用光氧化还原催化剂，在过氧化物和甲醇条件下的羟甲基化反应（J. Org. Chem., 2016, 81, 6980–6987），反应中同时发现了少量的甲基化产物16，但效率较低，并且没有对底物进行扩展。基于该研究，李朝军课题组希望发展高效的途径促进羟甲基自由基15产生，并通过酮或者醚的加入提高羟甲基自由基产生的速率，这是由于光照激发后，三线态的酮能够有效地攫取甲醇中的α-位氢，进而促进甲基化过程。

图3. 本文的设想。图片来源：Chem

首先，作者以2-甲基喹啉化合物13为模板底物，该底物仅有一个反应位点。他们以甲醇为溶剂，空气中在室温光照下反应6小时，并对反应条件进行了优化。作者发现，当加入二氯甲烷作为共溶剂，1.2当量的三氟乙酸时，反应产率达到85%（entry 10）。

图4. 反应条件的筛选。图片来源：Chem

有了最佳反应条件，作者对底物进行了普适性考察。首先，当喹啉底物中2-位或者4-位有取代基时，会以较好的产率得到4-位或者2-位单甲基化的产物；当底物为异喹啉时，主要得到1-位单甲基化的产物（33和34）；当底物为2-位或者2,6-位取代的吡啶时，同样得到4-位单甲基化的产物。20个底物都取得了中等到良好的产率，底物中酮羰基、酯基、卤素、氰基等都可以兼容。当底物中2,4-位或者2,6-位未发生取代时，也能以中等的收率得到相应的二甲基化产物。值得一提的是，嘌呤、尼古丁等活性分子也可以实现甲基化。

图5. 底物的扩展。图片来源：Chem

为了研究酸添加剂的作用，作者还通过空白对照光谱学数据表明酸的加入可以增加从甲醇到杂环芳香烃的电子转移效率，进一步说明了三氟乙酸对于甲基化反应的促进作用。而从轨道能量的角度来说，杂环芳香烃发生质子化后LUMO轨道能量降低，促进了其作为电子受体接受光照激发条件下甲醇中电子的过程。

图6. 酸效应的光谱学数据。图片来源：Chem

为了更好地理解反应机理，作者进行了氘代实验，从化合物13出发，以全氘代甲醇、氘代二氯甲烷、三氘代甲醇等作为组合溶剂。可以看出，二氯甲烷中的氢不会转移到芳香杂环中（B），而引入的甲基中三个氢中有两个氢来自甲醇中的甲基，另一个来自甲醇中的羟基（A、C、D、E）。化合物57的氘代实验中，产物58中D只占31%，证实了引入的甲基中三个氢其中两个来自甲醇中的甲基，另一个来自甲醇中的羟基这一结论。

图7. 氘代实验。图片来源：Chem

根据以上实验结果，作者提出了反应可能的机理，首先在光照条件下产生羟甲基自由基15，底物13质子化后得到63，与羟甲基自由基15反应得到自由基正离子72，进而通过平衡过程得到73，73脱水得到74，再和甲醇发生反应。发生电子迁移并消除质子得到75，随后异构化得到甲基化产物16。化合物57的甲基化同样发生类似的过程，质子化产物76和甲醇在光照下反应得到两性离子中间体77，质子化后得到72。

图8. 反应可能的机理。图片来源：Chem

——总结——

李朝军课题组在此前工作的基础上，发展了一种高效的芳香杂环甲基化的方法，利用甲醇作为甲基化试剂和溶剂，二氯甲烷作为共溶剂，三氟乙酸作为酸添加剂，在室温光照的条件下实现了五元和六元芳香杂环高效简洁的甲基化过程。该反应操作简便、条件温和，底物适用性广泛；无需金属试剂，无需外加光敏剂，更符合“绿色化学”理念。该反应对于生物活性分子及药物分子的合成改造都具有重要意义。作者还通过氘代实验研究了反应过程，并提出了可能的反应机理。有意思的是，反应产物上新生成的甲基中的三个氢原子并非全部来自甲醇的甲基，而是分别来自甲醇的羟基和甲基。

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Simple and Clean Photo-induced Methylation of Heteroarenes with MeOH

Chem, 2017, 2, 688–702, DOI: 10.1016/j.chempr.2017.03.009

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