极性反转：无金属参与的烯醇胺氧化C-C键偶联

极性反转（umpolung）可以改变原有的反应中心和化学键的固有极性，为有机化合物的合成提供了新的途径。最常用的可发生极性反转的基团是酰基负离子类似物，通过传统的Corey-Seebach反应将酰基转变为硫缩醛，或者原本亲电性质的羰基碳变为亲核性质的羰基碳，与氮杂环卡宾的中间体反应（图1A）。另一方面，羰基α-位（通常以烯醇化得到亲核的反应中心），往往很难发生极性反转（图1B），直到最近MacMillan课题组通过有机催化剂和SOMO活化，才完成了此类反应，并且需要特殊的氧化还原电位匹配。此外，Miyata等人也报道了N-烷氧基烯胺与亲核的有机铝试剂反应，得到α-C具有亲核性的烯醇中间体；Zard和Szpilman等人也报道了类似的方法。目前为止，酰胺化合物的α-C发生极性反转的反应未见报道。近日，奥地利维也纳大学的Nuno Maulide课题组在Angew. Chem. Int. Ed. 报道了原位产生的烯醇胺中间体在无金属参与的情况下发生C-C键氧化偶联反应。

图1. 酰基的极性反转。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

使用三氟乙酸酐活化酰胺键从而进行多种转化，这已经得到了化学家们的广泛共识。作者基于这一思路发展了一系列通过酰胺活化立体选择性地得到α-氨基化产物的反应。反应过程中他们发现了意想不到的结果（图2），在酰胺特定位置含有酯基取代基时，会得到含有三个环的产物II，而不是氨基化产物。随后的机理研究推测中间体I会被远端的酯基亲核进攻，在这一反应途径中，中间体I被看作是一个具有亲电特性的烯胺（即发生了极性反转）。因此，他们设想通过活化酰胺得到具有亲电性质的烯醇胺中间体，可以与合适的含有离去基团的O-亲核试剂反应（图2）。

图2. 设想的极性反转反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者课题组首先使用二苄基酰胺1a作为底物对反应条件进行筛选，最终发现使用2,6-二甲基吡啶氮氧化物（LNO）作氧化剂，2-碘吡啶为添加剂，在乙腈中反应可以得到最优的结果。在此基础之上，他们进行了底物普适性的研究（图3），支链和直链酰胺都能够得到良好的收率（2a-c）；底物含有羰基、酯基、氰基、烯烃、磺酰胺、卤素等多种官能团也能够得到中等以上的收率（2d-i）；含有多种取代基的芳基乙酰胺也能够得到目标产物（1j-s）。除此之外，α-三取代的酰胺也能够发生反应，以中等收率得到目标产物（2t、2u）。当酰胺的两个取代基不同时，随着取代基的位阻增大，反应的选择性逐渐提高（2v-2y）。大环内酰胺也可以得到对应的桥连二氢异喹啉酮产物（2z、2aa）；芳香环上含有吸电子、给电子基团或是芳香杂环也能够得到理想的收率（2ab-2ae）；N-苯基酰胺1af, 1ag也能够得到反常于Baldwin规则的吲哚酮产物2af、2ag。此外，烯烃也能够作为亲核试剂发生类似的反应，得到六元环产物2ah、2ai。

图3. 底物普适性的研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，他们将该反应用于不对称的C-C键偶联反应（图4）。使用具有手性的酰胺底物，可以以良好的产率和最高7:1的非对映选择性得到目标环化产物（2aj-2al），反应体系中未发现差向异构化的现象。将反应的规模扩大至克级时，产率有了明显的提升，可以达到99% （2j，图4）。此外，2j也可以通过氢化、硫化、消除N-苄基、芳构化等反应得到多种含氮杂环的骨架结构（3-6）。该方法也成功地应用在血清素5-HT受体阻断剂McN-5652的合成中。

图4. 不对称合成及衍生化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——小结——

Maulide课题组发展了一种全新的酰胺α-碳中心极性反转的反应，该反应经历了亲电性质的烯醇胺中间体，通过分子内C-C键的氧化偶联反应得到一系列五/六元环的内酰胺产物。该反应具有良好的化学选择性和区域选择性，且不需要强碱和金属催化剂的催化，并可以应用在血清素5-HT受体阻断剂McN-5652的合成中。

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Metal-Free Formal Oxidative C-C Coupling by In Situ Generation of an Enolonium Species

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 5921, DOI: 10.1002/anie.201701538

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