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Science:“穿墙术”,天然产物小分子的补铁大招

“铁”对人体来说十分重要,在各种各样的生物学功能中发挥着关键作用,例如血红蛋白运输氧以及血糖转化为细胞所需能量。这么重要的铁离子是不是应该经常补补呢?呃……别被药厂的口服液广告给忽悠了。的确,缺少铁离子会引起类似缺铁性贫血的疾病,但铁离子水平太高也不是好事,血色素沉着症就是由其引起的疾病之一。


铁离子水平在细胞和组织中保持着很微妙的平衡,低了不行,高了也不行。而维持这种平衡的关键是离子转运蛋白,有些可以燃烧能量将铁离子主动转运进入细胞,有些依靠离子浓度差被动转运离子。打个比方,如果细胞是一个由城墙环绕的城堡,铁离子转运蛋白就是城墙上的“门”,铁离子只能通过这些蛋白进出细胞“城堡”。但是由于各种原因,比如基因突变,离子转运蛋白有可能失去原有的功能或者干脆缺失,这就好比细胞“城堡”上的“门”坏掉了或者干脆就被堵死了,只剩下城墙内外的铁离子们一脸懵圈,进也进不去,出也出不来。这种情况导致的疾病很难用药物治疗,因为大多数药物是通过阻断或提高现有蛋白质的活性而起作用,现在药物作用的对象——离子转运蛋白或者挂掉了或者玩失踪,再厉害的药物也无从下手,补再多的铁也是无用。那该怎么办呢?


最近,Science 杂志报道了化学家们发现的最新补铁大招——基于天然产物小分子的“穿墙术”!他们关注的焦点不再是细胞“城堡”上的“门”——离子转运蛋白,而是希望直接穿透细胞“城堡”厚实的“城墙”——脂质双分子层,将铁离子转运进细胞。


视频来源:Science


这一重要的工作由美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校(UIUC)Martin Burke哈佛大学Barry H. PawMarianne Wessling-Resnick东北大学Jonghan Kim 等人完成,他们所用到的天然的小分子化合物是提取自台湾扁柏Chamaecyparis taiwanensis桧木醇(hinokitiol),它可以利用铁离子梯度来恢复细胞的铁转运功能。实验证明,铁转运蛋白缺陷的大鼠及小鼠中,这种化合物能促进其肠道对铁的吸收;铁转运蛋白缺陷的斑马鱼中,这种化合物能使其重新获得产生血红蛋白的能力。这些发现揭示了小分子恢复细胞铁转运能力的一般机制,或可用于其他离子,有希望用于相关疾病的治疗。

部分作者与铁络合物模型。从左到右,后排:Martin Burke教授、James Fan、Christopher Nardone;前排:Anna SantaMaria、Anthony Grillo(本文一作)、Alexander Cioffi。图片来源:UIUC


Burke教授团队多年来一直在寻找在蛋白缺陷情况下恢复离子转运功能的方法。这项工作中,他们采用了基因工程手段去除了酿酒酵母细胞的一种被动铁转运蛋白的基因,从而阻止了细胞的生长。然后,他们用这种细胞来筛选一个小分子天然产物库,这些小分子都具有(或者被预测具有)结合铁的能力。他们将这些小分子逐一加入到酵母培养体系中,看是否有可能恢复细胞的生长能力。最终,桧木醇脱颖而出。而且,在缺失另外一种铁转运蛋白的酵母体系中,桧木醇也能一样地回复该酵母的生长能力,效果类似。这说明,桧木醇转运铁的能力很可能与铁转运蛋白无关。

小分子利用离子梯度实现铁离子的跨膜转运。图片来源:Science


进一步的研究发现,三个桧木醇分子可以围绕着一个铁原子形成络合物,并将其与周围环境隔离开。同时,桧木醇分子外端含有亲脂基团,这利于其穿过细胞膜的脂质双分子层。

桧木醇(右)与铁结合后的晶体结构(左)。图片来源:Science


接着,研究人员将桧木醇应用于缺乏铁转运蛋白的动物模型中。他们发现,通过口服给药的方式,桧木醇能促进二价金属转运蛋白(DMT1)缺陷型大鼠和膜铁转运蛋白(ferroportin)缺陷型小鼠的肠道对铁的吸收。在DMT1缺陷型和线粒体转铁蛋白(mitoferrin)缺陷型的斑马鱼中,将桧木醇加入养殖斑马鱼的水缸中,就能使其重新获得产生血红蛋白的能力。

桧木醇可增加铁转运蛋白缺陷的斑马鱼产生血红蛋白的能力。图片来源:Science


波士顿儿童医院的Leonard Zon教授表示,桧木醇将帮助科学家更好地了解不同铁转运蛋白在疾病中的作用,比如他们可以敲除这些蛋白质的基因,然后使用桧木醇来恢复正常功能。杜克大学医学院院长Nancy Andrews教授表示,这一发现可能给多种相关疾病带来新的治疗方法。


不过,Zon和Andrews都认为,桧木醇要想成为临床使用的药物还要走很长的路,更多的工作需要完成以确保它对人类是安全的,不会造成不必要的副作用。


【X-MOL提示:本文内容仅属学术研究范畴,不能指导临床药物的使用。任何药物的服用与停用,都应以医嘱为准!


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Restored iron transport by a small molecule promotes absorption and hemoglobinization in animals

Science, 2017, 356, 608-616, DOI: 10.1126/science.aah3862


部分内容编译自:https://news.illinois.edu/blog/view/6367/499712


(本文由供稿)

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