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Burke的野心:十亿美金的化学“登月计划”

众所周知,天然产物在医药、材料、染料等各个领域都有着举足轻重的作用,和人类日常生活密切相关,然而,受限于分离困难、来源有限等原因,天然产物的合成就显得至关重要。然而天然产物的全合成又绝非是一件易事,动辄几年十几年才完成一个分子,更有甚者,搬了几年砖,做出的手性中心不对甚至做不出来也是常有的事(有同感的搬砖小伙伴们握个手吧)。穷则思变,还能有更好的办法吗?


近期,Science杂志上一篇题为“A moonshot for chemistry ”的评论备受关注,讲述美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校(UIUC)新生代化学家Martin Burke教授的化学“登月计划”——合成大多数的天然产物分子及它们的结构类似物。该计划如果成功,你我或许就此不用再搬砖啦,做药物研发的小伙伴也不用担心没有足够多的候选分子啦。


Burke教授可以说是不折不扣的人生赢家,先看看简历:1998年在约翰•霍普金斯大学获得化学学士学位,2003年在哈佛大学获得化学博士学位(导师Stuart L. Schreiber),2005年又在哈佛拿到了医学博士学位,现在是UIUC的教授(点击阅读详细)。除了本人高富帅之外,Burke的太太正是大名鼎鼎的美女化学家、同在UIUC的M. Christina White教授,有图有真相(单身汪是否被虐到了)。

图片来源:UIUC


Burke教授最具代表性的工作就在于MIDA硼酸酯(N-methyliminodiacetic acid boronate)迭代偶联技术,这也是目前小分子合成自动化最有希望的技术之一(点击阅读详细)。


尽管已经取得了很多成绩,Burke教授并未停止前进,他还有更大的“野心”。他发现不少化学外的研究领域都在基金管理机构那里成功“推销”了他们的大型研究计划,生物学界拿到了数十亿美元来破译人类基因组,物理学界说服政府资助发现希格斯玻色子(Higgs boson)的巨大的强子对撞机(gargantuan Large Hadron Collider),肿瘤医学界旨在攻克癌症的研究计划所获资金更是多的惊人。而与此同时,在数十个研究领域里的化学家们经常要为仅有的少量的资金挤破头。


凭什么啊,化学家就不能获得更多的资助了? Burke想改变这个现状,在今年的美国化学会(ACS)会议上,他提议化学家们应主动联合起来,合成大多数的天然产物分子及它们的结构类似物,这些来源于微生物、植物和动物的化合物有数十万种之多。


“这将是我们这个领域的一个‘登月计划’,”Burke说。天然产物在现代社会中有着无数用途,一半以上的药物来源于天然产物,其它如染料、诊断探针、香水、甜味剂、洗涤剂等很多都与天然产物有着密切的关系。Burke说:“在地球上可能没有一个家庭没有受到天然产物的影响”。


但是发现、分离和测试新的天然产物是相当缓慢且艰苦的工作。以bryostatins为例,这个家族天然产物包括20个成员,于1976年首次分离自海绵状的海洋生物苔藓虫中。活性测试显示该家族天然产物具有治疗阿尔茨海默症和艾滋病的潜力,潜在需求巨大。然而,仅仅提取18克的bryostatin-1,就需要破碎14吨的苔藓虫!合成新的bryostatins也是一样的困难重重,每一种都需要数十步的化学转化。


Burke认为可以有更好的方法。两年前,他和同事们就发明了一种小分子自动化合成机器,可以像“搭积木”那样创造成千上万的天然产物化合物及其类似物(Science, 2015, 347, 1221-1226点击阅读详细),最关键的是这种方法还可以扩大化和自动化。分子生物学家早已经能自动化的合成短链DNA、蛋白质、糖链等,这都是革命性的生物医学成就。Burke认为,“在天然产物领域,可以做同样的事情,这不仅对化学,而且对社会有重大的积极影响。”

图片来源:Science


两年前,Burke估计他的小分子自动化合成机器可以从5000种不同的合成砌块出发,组装出自然界75%的天然产物来。5000种合成砌块,与组成DNA的仅仅4个碱基相比,对于化学品供应商来说是一个极大的挑战。但是现在,Burke表示问题变得更容易了。他的实验室最近与佐治亚理工学院的计算生物学家Jeffrey Skolnick联手组建团队,他们调研了天然产物的文献,找到了282487种天然产物,并绘制了它们的结构图。Skolnick团队设计了一个算法将每一个化合物打碎,仅仅断裂Burke的机器可以组装的碳原子之间的单键,然后计算重建化合物库需要多少个独立的结构单元。结果相当鼓舞人心,只用1400个合成砌块就足以合成75%的天然产物,其中还包括并非由生物体产生的天然产物相关化合物。“这表明这个问题并非无限,找到解决方案是很有可能的。”Burke说。

Burke 和他的小分子自动化合成机器。图片来源:CHRIS BROWN / Science


Burke估计,这项工作如果利用他的小分子自动化合成机器,从一系列的小分子合成砌块组装出一个个天然产物来,可能耗资10亿美元,需要20年时间。这个想法一提出来,各路大咖也是众说纷纭。罗氏在瑞士巴塞尔的制药研究全球负责人John Reed说:“这将是一项超强大的技术,我不得不认为这将是革命性的。即使只合成一半的化合物,我觉得都值得。”


“这是一个意义深远的想法,”印度ThinQ制药的总裁Mukund Chorghade说,他认为这对药物发现来说具有重要意义,因为它可以为开发新的治疗方法提供了无数的先导化合物。


当然也有不同的声音。有机合成大牛、美国加州大学欧文分校(UC Irvine)的Larry Overman认为“Martin Burke是一个有远见的人,但天然产物分子的结构比生物大分子如DNA和蛋白质复杂的多,自动合成机器是否可以复制这样的复杂性,目前还不清楚。”


一个更困难的问题可能是如何确保获得大量的研究资金,以满足如此大规模的全合成计划。美国的有机合成研究项目的主要资助者——国立综合医学研究所(NIGMS)的主任Bob Lees指出,近年来NIGMS在大型项目投入的资金已在减少,更多的资金投向了单个研究者的项目。


再加上美国总统特朗普对待科学研究一贯的态度,Burke的化学“登月计划”前景并不是那么明朗,甚至有可能会变得异常艰难。


编译自:

http://www.sciencemag.org/news/2017/04/billion-dollar-project-would-synthesize-hundreds-thousands-molecules-search-new


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