众里寻它千百度，蓦然回首，那药或藏身于抗生素！

2017年4月11日是第21个“世界帕金森病日”，距离帕金森病（Parkinson's disease）被发现正好两百年。数据显示，仅在我国，帕金森病患者数量已不下数百万。帕金森病现已成为继肿瘤、心血管疾病之后危害老年人身体健康的“第三大杀手”。更令人忧心的是，帕金森病的年轻化趋势如今也变得越来越明显。

虽然科技的发展日新月异，但不幸的是，能够有效应对帕金森病的手段却寥寥无几，事实上，人类尚未找到一种药物能够根治这种顽疾。

尽管形势严峻，人类并未放弃努力，仍然在寻觅各种可能的治疗方案。近日，一篇发表在Scientific Reports 上的论文带来了一个出人意料的发现：人类已使用了半个多世纪的一种抗生素，即多西环素（doxycycline），没准会成为治疗帕金森病的希望所在。

多西环素胶囊。图片来源：Wikipedia

该项研究认为，多西环素可以降低α-突触核蛋白的毒性。人们已经知晓，α-突触核蛋白在中枢神经系统细胞里的异常堆积，或造成灾难性的后果，如导致多巴胺能神经元（产生神经递质多巴胺）的死亡。而多巴胺能神经元的死亡，与震颤、运动迟缓和肌僵直等症状之间存在着紧密的关系。目前，尚没有哪种药物能够真正阻止这种神经退行性过程的发展。

本项研究的参与者包括巴西圣保罗大学的三位学者，他们分别是Elaine Del-Bel、Leandro R. S. Barbosa和 Rosangela Itri。

“从小鼠身上，我们获得了令人心动的数据，于是盼望着这种神经保护效应能够在人类患者身上同样显现，”Del-Bel说，“这一治疗手段或有助于阻止帕金森病的发展，为此，我们计划尽快开展临床试验。”

要说起来，这一发现可追溯至5年前了， Del-Bel以前教过的一个学生Marcio Lazzarini那时正在德国马克斯•普朗克研究所从事博士后研究。在以小鼠为试验对象寻找可能的帕金森病治疗方案时，研究人员使用了6-羟基多巴胺（6-OHDA，这是一种神经毒素，可导致多巴胺能神经元的死亡），来诱导帕金森病小鼠模型的构建。

“出乎我们意料的是，在40只接受了6-羟基多巴胺的小鼠中，只有2只出现了帕金森病的症状，其他的活蹦乱跳、健康得很，”Del-Bel说，“大家百思不得其解，这时一位实验员突然想起，这些小鼠此前不是误吃过含有多西环素的食物吗？！这下子我们有了一个大胆的设想，说不定正是多西环素保护了那些神经元！”

研究人员又重复了实验，他们设置了第二组动物，通过腹膜内注射，而非食物获取，让受试对象摄入了低剂量的多西环素。结果实验也获得了成功。

找出多西环素神经保护作用背后的机制是近期研究的重心所在，在这种背景下，研究小组与阿根廷图库曼大学Rosana N. Chehín、法国脑与骨髓研究所（ICM）Rita Raisman-Vozari 等研究者展开了合作，希望能够揭示此中的奥秘。

在这些涉及结构和光谱分析的新实验中，研究人员把目光聚焦在了α-突触核蛋白上，该蛋白质被认为是导致多巴胺能神经元死亡的元凶之一。“α-突触核蛋白可聚集成淀粉样纤维，对于大的淀粉样纤维而言，它们并不会毒害细胞。然而，一旦这些蛋白质错误折叠成寡聚体，则会破坏细胞膜，导致神经元受损。” Itri表示。

接下来，研究人员开始查探多西环素是否在α-突触核蛋白聚集和形成纤维的过程中扮演了搅局者的角色。

结合了三种技术——核磁共振、X射线散射和红外光谱——研究人员开始大展拳脚，对两种截然不同的环境进行观察。在不含有多西环素的培养基中，α-突触核蛋白聚集并开始形成淀粉样纤维。而在含有多西环素的培养基中，α-突触核蛋白却形成了另一种形状与大小有所不同的聚集体。Itri指出：“在用培养细胞和模型膜所做的实验中，我们的观察结果表明这种聚集体并未对细胞膜造成损害。”

研究人员利用人神经母细胞瘤细胞进行实验。利用透射电子显微镜，研究人员发现，由于培养基中有多西环素，所以α-突触核蛋白的聚集大减了八成以上。“与之相对应的是，细胞活力也猛增了超过八成。”

多西环素对α-突触核蛋白聚集的影响。图片来源：Sci. Rep.

Del-Bel进一步探究了多西环素对小鼠的治疗效果。“目前我们还没有发表任何数据，但我可以毫不犹豫地说，就动物模型而言，多西环素可以缓解其病症，”Del-Bel说，“初步研究结果显示，除了通过减少某些细胞因子的释放从而起到抗炎作用外，多西环素亦改变了帕金森病发展过程中某些关键基因的表达。”

Del-Bel表示，有研究表明，α-突触核蛋白聚集不仅会对神经元造成损害，也会危及星形胶质细胞和其他胶质细胞。事实上，不单单是帕金森病，其他神经退行性疾病，如路易体痴呆（LBD，在神经退行性疾病领域，其发病率仅次于帕金森病）也与这种聚集有关。有鉴于此，未来的研究亦会关注多西环素是否对这些疾病同样有效。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Repurposing doxycycline for synucleinopathies: remodelling of α-synuclein oligomers towards non-toxic parallel beta-sheet structured species

Sci. Rep., 2017, 7, 41755, DOI: 10.1038/srep41755

部分内容编译自：https://medicalxpress.com/news/2017-05-antibiotic-doxycycline-treatment-parkinson-disease.html

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