近十几年来,芳香(杂)环C-H键的选择性官能团化得到了迅猛的发展,但是过渡金属催化剂催化的C-H键直接酰胺化反应仍然较少,反应往往需要使用异氰酸酯等反应活性较高的试剂。使用硝基芳香烃作为氮源实现这一过程则具有十分重要的意义。这一设想需要同时活化硝基与C-H键,并且在活化过程中要尽可能地减少副反应的发生。已有文献报道的使用[Mo(CO)6]与Pd催化剂可以活化硝基芳香烃(图1),但是[Mo(CO)6]的引入很容易与C-H键发生羰基插入的副反应。最近,来自美国伊利诺伊大学芝加哥分校(UIC)的Tom G. Driver等人成功解决了上述难题,实现了以硝基芳香烃为氮源,Pd催化的芳香烃C-H键分子间酰胺化反应。论文发表在近期的Angew. Chem. Int. Ed.上,第一作者是Fei Zhou博士。
图1. 硝基芳香烃参与的分子间酰胺化反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
作者首先使用2-(4-甲基苯基)吡啶(1a)与4-硝基苯甲酸甲酯(2a)的作为模板底物进行条件筛选(图2)。只使用[Mo(CO)6]而不添加Pd催化剂时,仅有痕量的产物(entry 1),使用20 mol%的Pd(OAc)2就可以以76%的收率得到目标产物3a(entry 2),改变催化剂的阴离子对反应收率也有一定的影响(entries 3-4)。还原剂对反应起着决定性的影响,当使用CO或者类似的还原剂代替[Mo(CO)6],反应无法进行(entries 5-8)。PivOH可以促进C-H键金属化-去质子化过程,但是过量的PivOH会使底物吡啶也发生质子化,从而抑制C-H键的活化过程(entries 2, 9)。作者进一步调节催化剂的用量,发现10 mol%的Pd催化剂暴露在空气中也能够得到80%收率(entries 10-12)。
图2. 反应条件筛选。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
得到最优条件后,作者对底物的普适性进行了研究(图3)。硝基芳香烃取代基的电性对反应收率有很大的影响(entries 1-8),当R1是吸电子取代基时,收率明显高于给电子取代基。硝基邻位有取代基时,反应无法进行(entry 9);当吡啶环的3、4、5-位有取代基时,反应也可以发生(entries 10-12)。
图3. 底物的普适性研究。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
接下来,他们还对含有导向基的N-杂环芳香烃的底物普适性进行研究(图4)。苯环对位含有甲氧基、羟基、甲硫基时,都能够得到理想的收率(entries 1-4);当间位含有甲基、卤素等取代基时,反应倾向于发生在位阻较小的一侧(entries 5-7);当吡啶骨架更换为噻吩、吡咯、吲哚、嘧啶、吲唑时,也能够得到对应的产物(entries 8-16)。
图4. 底物普适性研究。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
最后,他们对反应的机理进行了探讨(图5)。使用PivOD代替PivOH,底物4d并没有发生H/D交换;并且结合动力学同位素实验的结果,可以推测C-H键活化的过程是决速步骤。为了进一步研究含氮的活性中间体,他们也尝试了其他的氮源,使用苯胺、羟胺、异氰酸酯均无法得到目标产物,但是使用亚硝基苯可以得到35%收率。此外,他们还对反应过程中的活性钯物种进行了研究,从2-苯基吡啶与Pd(OAc)2的反应中分离出了双核的Pd(II)复合物6,5 mol%的6就可以催化反应得到80%收率的3a;提高6的催化量到25 mol%,可以以2.23:1的比例得到3a与5d。结合以上实验,他们提出反应的催化循环:2-苯基吡啶与Pd(OAc)2反应得到活性钯物种7,与二聚体8之间存在着平衡,7与[Mo(CO)6]释放的CO结合得到中间体9,可以将硝基还原成亚硝基。同时7也可以对底物进行C-H键活化得到双核中间体10,随后CO转移插入得到11,可以与亚硝基芳烃反应得到13,最终Mo(或者Pd)物种还原N-O键得到3a。
图5. 反应机理的研究。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
——小结——
UIC的Tom Driver等人作者报道了Pd催化的分子间C-H键酰胺化反应,反应中硝基芳香烃作为氮源,[Mo(CO)6]作为羰基来源。在机理实验中发现,反应的活性催化物种Pd(II)复合物,既可以还原硝基成为亚硝基,也可以对底物进行C-H键活化。作者同时希望将这一过程应用到芳香杂环化合物的合成中。
原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):
Nitroarenes as Nitrogen Source in Intermolecular Palladium-Catalyzed Aryl C-H Bond Aminocarbonylation Reactions
Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 4530, DOI: 10.1002/anie.201612324
如果篇首注明了授权来源,任何转载需获得来源方的许可!如果篇首未特别注明出处,本文版权属于 X-MOL ( x-mol.com ), 未经许可,谢绝转载!