重庆大学李杨课题组：芳香炔多官能化研究

多取代苯是许多天然产物、药物分子及有机功能材料的核心骨架。如何高效地制备多取代苯，一直以来都是化学家们的研究热点。芳香炔是由芳香环邻位两个碳原子的sp²轨道部分重叠形成的活性中间体，这种结构可以高效地实现芳香环的邻位双官能化（图1）。经过几十年的发展，芳香炔化学已经取得了非常显著的成果，但简单的芳香炔目前只能实现芳香环的邻位双官能化，那么能否通过芳香炔化学实现芳香环的三官能化呢？

图1. 芳香炔中间体的结构

为实现这一目标，重庆大学化学化工学院的李杨研究员课题组利用1,2-苯二炔的多米诺过程，将1,2-及2,3-苯炔中间体串联起来，在苯环的连续三个位点上实现多取代转化。为此，李杨课题组首先设计了在TMS基团两侧各修饰一个OTf离去基团的TPBT芳香炔前体，并通过生成的3-OTf取代苯炔来实现多米诺芳香炔转化过程（图2）。在此TPBT试剂的基础上，李杨课题组首先利用取代硫代苯甲酰胺与之反应，高效温和地制备出2,4-二取代苯并噻唑衍生物（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 5670）。后续的研究发现，此TPBT试剂与不同含氮双亲核试剂作用，可得到1,3-及1,2-二氨基化产物（Org. Lett., 2016, 18, 3130; Org. Lett., 2016, 18, 3726）。这些成果证实了TPBT试剂作为1,2-苯二炔前体的高效性，并得到了百灵威公司的商品化推广（Chem. Soc. Rev., 2017, 46, 1707）（图2）。

图2. 利用TPBT试剂实现的芳香环多官能化转化

然而，上述化学转化都需要通过亲核试剂来促进第二个OTf基团的离去，从而生成2,3-苯炔中间体，限制了1,2-苯二炔的反应。近期，李杨课题组注意到，3-OTf取代的苯炔中间体可以高选择性地实现［2+2］环加成反应。他们通过研究发现，这一加成产物在氟离子的作用下，可通过Grob裂解的方式选择性地打开四元环，生成2,3-芳香炔中间体。他们进一步通过空间位阻效应调控这一芳香炔中间体的反应选择性，获得了多种多取代芳香烃（图3）。同时，作者将该方法应用于合成具有止痛疗效的Carprofen、Fenoprofen以及抗癌新药Niraparib，展示了该方法的应用价值（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 623）。

图3. 通过Grob裂解的方式生成芳香炔中间体及其合成应用

虽然上述1,2-苯二炔的多米诺过程可制备多种多取代芳香烃，但其芳香炔前体都是三取代苯。李杨课题组进一步思考，是否可以将简单的芳香炔双取代转化与其芳香环上的C-H键官能团化串联，来达到芳香烃三取代的目的？经过研究发现，当苯炔与芳基烯丙基亚砜反应，可在苯环上连续构建C-S、C-O和C-C键，首次实现了简单芳香炔的连续三官能化转化（图4）（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 10814）。此研究成果被JACS Spotlights以“One-Shot Hat Trick on Arynes”为题作亮点报道（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 12003）。

图4. 简单芳香炔的连续三官能化

综上所述，李杨课题组通过1,2-苯二炔及简单芳香炔的串联过程途径，初步实现了芳香炔的多官能团化转化，扩展了芳香炔化学在制备多取代芳香烃中的应用范围。

参考文献：

1. Selective Aryne Formation via Grob Fragmentation from the [2+2] Cycloadducts of 3-Triflyloxyarynes, J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 623–626

2. Domino Aryne Precursor: Efficient Construction of 2,4-Disubstituted Benzothiazoles, J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 5670–5673

3. Aryne 1,2,3-Trifunctionalization with Aryl Allyl Sulfoxides, J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 10814–10817

4. Diamination of Domino Aryne Precursor with Sulfonamides, Org. Lett., 2016, 18, 3130-3133

5. Vicinal Diamination of Arenes with Domino Aryne Precursors, Org. Lett., 2016, 18, 3726-3729

6. Aryne multifunctionalization with benzdiyne and benztriyne equivalent, Chem. Soc. Rev., 2017, 46, 1707

李杨课题组主页

http://hgxy.cqu.edu.cn/WebUI/Article/SiteClassList.aspx?FileName=liyang.htm

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