钯催化剂催化的芳基卤代物(类卤化物)与烯烃之间的芳基氢化反应和还原Heck反应广泛用于天然产物的合成。然而,相比于不对称Heck反应取得的巨大进步,不对称还原Heck反应仍然是一项具有挑战性的工作。Buchwald、Jia、Zhou等人报道了几例高对映选择性的还原Heck反应,在这些反应中使用的是手性钯络合物作为催化剂,甲酸钠或PhCOOH-DIPEA体系作为氢源。2016年,Stokes等人报道了以水作为氢源,联硼酸酯辅助的钯催化剂催化的烯烃和炔烃的转移氢化反应,随后一些相关的催化体系相继出现。正是在这样一个背景下,来自瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)的祝介平(Jieping Zhu)教授(点击查看介绍)报道了钯催化的分子内不对称还原Heck反应,反应使用水作为氢源,高效构建了在天然产物中广泛存在的手性3,3-二取代吲哚酮骨架(图1)。
图1. 钯催化的还原Heck反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
图2. 配体结构。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
作者首先选择1a作为模板底物对条件进行优化。当使用PdCl2(MeCN)2作为催化剂,PPh3作为配体,使用还原剂H2O与联硼酸酯B2Pin2在DABCO的碱性条件下,以乙腈作为溶剂于100 ℃下反应,能以75%的产率得到消旋产物2a。而当使用手性配体L1时,能以65%的产率和97/3的对映选择性得到手性产物2a。作者随后考察了几类常见的有机碱对反应结果的影响,权衡产率和对映选择性发现DABCO最为理想。作者接下来还对不同催化剂、配体(图2)、联硼试剂以及溶剂等反应条件进行考察,最终得到最佳的反应条件是:PdCl2(MeCN)2作为催化剂,(S)-t BuPHOX L1作为配体,使用还原剂H2O与联硼酸B2(OH)4在DABCO的碱性条件下,以乙腈作为溶剂于80 ℃下反应(图3)。
图3. 条件筛选。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
作者随后在最佳条件下对底物的普适性进行考察,首先固定R3为H取代,R1位Me取代,考察R2取代基对反应结果的影响。从结果可以看出,当R2为不同取代基取代的苯环时,反应能以良好的产率(84-90%)和对映选择性(95/5-96/4)得到目标产物2a-2h。而当R2为烷基取代基时,虽然产物2i-2k产率良好,但是产物的对映选择性会出现较大幅度的下降。作者随后固定R2为Ph取代,考察R1和R3取代基对反应结果的影响,从结果可以看出,该类底物的适用性同样较好,能以良好的产率(74-89%)和对映选择性(91/9-97/3)得到目标产物2l-2u。当使用环状烯烃作为底物时,能以75%的产率和85/15的对映选择性得到螺环产物2v(图4)。
图4. 底物拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
作者为了研究反应机理做了一系列控制实验和氘代实验。当反应不加入H2O或B2(OH)4时不能顺利进行,表明这两种试剂在转化过程中发挥了至关重要的角色。当使用D2O时,只有52%的产物发生氘代,这可能是由于B2(OH)4与D2O发生质子交换引起的。为了证明这种可能性,作者使用D2O/B2Cat2组合,最终产物的氘代效率可达92%,这也直接证明了H2O是该反应的氢源(图5)。
图5. 控制实验。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
作者随后使用PdCl2(MeCN)2作为催化剂,(S)-t BuPHOX L1作为配体,使用还原剂D2O与联硼酸酯B2Cat2在DABCO的碱性条件下,以乙腈作为溶剂于80 ℃下反应,以良好的产率(62-68%)及对映选择性(95/5-97/3)和高氘代效率(90-98%)得到氘代目标产物。这些产物是通过其它方式的Heck反应难以制备的(图6)。
图6. 氘代产物的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
作者根据控制实验和氘代实验提出了如下可能的反应机理。首先钯催化剂与底物发生氧化加成反应,随后发生分子内的碳钯化反应得到中间体A,进而转化为二价钯的羟基络合物B。B与联硼酸酯发生转金属化反应得到烷基-PdII-硼络合物C,再与一分子H2O反应得到中间体D。中间体D通过σ键复分解发生1,4-氢迁移反应得到关键中间体E,最终发生还原消除得到目标产物并释放催化剂,完成催化循环(图7)。
图7. 反应机理。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
——总结——
祝介平教授团队报道了第一例使用水作为氢源的不对称还原Heck反应,以高产率和高对映选择性得到了一系列含C3季碳手性中心的吲哚酮类化合物。当使用重水作为还原剂时,可以合成一系列氘代目标产物,这类产物通过其它方式的Heck反应难以制备。
原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):
Water as a Hydride Source in Palladium-Catalyzed Enantioselective Reductive Heck Reactions
Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3987-3991, DOI : 10.1002/anie.201700195
导师介绍
祝介平
http://www.x-mol.com/university/faculty/2766
如果篇首注明了授权来源,任何转载需获得来源方的许可!如果篇首未特别注明出处,本文版权属于 X-MOL ( x-mol.com ), 未经许可,谢绝转载!