水作为氢源：钯催化的不对称还原Heck反应

钯催化剂催化的芳基卤代物（类卤化物）与烯烃之间的芳基氢化反应和还原Heck反应广泛用于天然产物的合成。然而，相比于不对称Heck反应取得的巨大进步，不对称还原Heck反应仍然是一项具有挑战性的工作。Buchwald、Jia、Zhou等人报道了几例高对映选择性的还原Heck反应，在这些反应中使用的是手性钯络合物作为催化剂，甲酸钠或PhCOOH-DIPEA体系作为氢源。2016年，Stokes等人报道了以水作为氢源，联硼酸酯辅助的钯催化剂催化的烯烃和炔烃的转移氢化反应，随后一些相关的催化体系相继出现。正是在这样一个背景下，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的祝介平（Jieping Zhu）教授（点击查看介绍）报道了钯催化的分子内不对称还原Heck反应，反应使用水作为氢源，高效构建了在天然产物中广泛存在的手性3,3-二取代吲哚酮骨架（图1）。

图1. 钯催化的还原Heck反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图2. 配体结构。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先选择1a作为模板底物对条件进行优化。当使用PdCl₂(MeCN)₂作为催化剂，PPh₃作为配体，使用还原剂H₂O与联硼酸酯B₂Pin₂在DABCO的碱性条件下，以乙腈作为溶剂于100 ℃下反应，能以75%的产率得到消旋产物2a。而当使用手性配体L1时，能以65%的产率和97/3的对映选择性得到手性产物2a。作者随后考察了几类常见的有机碱对反应结果的影响，权衡产率和对映选择性发现DABCO最为理想。作者接下来还对不同催化剂、配体（图2）、联硼试剂以及溶剂等反应条件进行考察，最终得到最佳的反应条件是：PdCl₂(MeCN)₂作为催化剂，(S)-t BuPHOX L1作为配体，使用还原剂H₂O与联硼酸B₂(OH)₄在DABCO的碱性条件下，以乙腈作为溶剂于80 ℃下反应（图3）。

图3. 条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后在最佳条件下对底物的普适性进行考察，首先固定R³为H取代，R¹位Me取代，考察R²取代基对反应结果的影响。从结果可以看出，当R²为不同取代基取代的苯环时，反应能以良好的产率（84-90%）和对映选择性（95/5-96/4）得到目标产物2a-2h。而当R²为烷基取代基时，虽然产物2i-2k产率良好，但是产物的对映选择性会出现较大幅度的下降。作者随后固定R²为Ph取代，考察R¹和R³取代基对反应结果的影响，从结果可以看出，该类底物的适用性同样较好，能以良好的产率（74-89%）和对映选择性（91/9-97/3）得到目标产物2l-2u。当使用环状烯烃作为底物时，能以75%的产率和85/15的对映选择性得到螺环产物2v（图4）。

图4. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者为了研究反应机理做了一系列控制实验和氘代实验。当反应不加入H₂O或B₂(OH)₄时不能顺利进行，表明这两种试剂在转化过程中发挥了至关重要的角色。当使用D₂O时，只有52%的产物发生氘代，这可能是由于B₂(OH)₄与D₂O发生质子交换引起的。为了证明这种可能性，作者使用D₂O/B₂Cat₂组合，最终产物的氘代效率可达92%，这也直接证明了H₂O是该反应的氢源（图5）。

图5. 控制实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后使用PdCl₂(MeCN)₂作为催化剂，(S)-t BuPHOX L1作为配体，使用还原剂D₂O与联硼酸酯B₂Cat₂在DABCO的碱性条件下，以乙腈作为溶剂于80 ℃下反应，以良好的产率（62-68%）及对映选择性（95/5-97/3）和高氘代效率（90-98%）得到氘代目标产物。这些产物是通过其它方式的Heck反应难以制备的（图6）。

图6. 氘代产物的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者根据控制实验和氘代实验提出了如下可能的反应机理。首先钯催化剂与底物发生氧化加成反应，随后发生分子内的碳钯化反应得到中间体A，进而转化为二价钯的羟基络合物B。B与联硼酸酯发生转金属化反应得到烷基-Pd^II-硼络合物C，再与一分子H₂O反应得到中间体D。中间体D通过σ键复分解发生1,4-氢迁移反应得到关键中间体E，最终发生还原消除得到目标产物并释放催化剂，完成催化循环（图7）。

图7. 反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——总结——

祝介平教授团队报道了第一例使用水作为氢源的不对称还原Heck反应，以高产率和高对映选择性得到了一系列含C3季碳手性中心的吲哚酮类化合物。当使用重水作为还原剂时，可以合成一系列氘代目标产物，这类产物通过其它方式的Heck反应难以制备。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Water as a Hydride Source in Palladium-Catalyzed Enantioselective Reductive Heck Reactions

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3987-3991, DOI : 10.1002/anie.201700195

导师介绍

祝介平

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