Doyle组Nature Chem.：镍催化剂配体设计新思路

过去五十年里，金属催化的偶联反应在化学舞台上大放光彩，广泛应用于材料、医药等领域的合成过程。2010年诺贝尔化学奖授予了该领域具有杰出贡献的三位化学家Richard F. Heck、Ei-ichi Negishi、Akira-Suzuki。时至今日，金属催化的偶联反应仍吸引着众多科学家投身其中，普林斯顿大学美女化学家Abigail Doyle（点击查看介绍）就是其中一位。近日，Nature Chemistry 报道了她和Kevin Wu在镍催化的Suzuki偶联反应中的新突破，通过设计新型的膦配体显著提高了镍催化剂的活性，从而实现缩醛与芳基硼氧烷的高效Suzuki偶联反应。

Abigail Doyle教授。图片来源：Princeton University

作者开篇对比了镍催化剂与钯催化剂的发展历程，两者被发现的时间相当，随后钯催化剂经历了方法学发展阶段及配体、催化剂设计阶段，目前为止钯催化剂催化的偶联体系已经较为成熟，然而镍催化剂却在发现后长达20年的时间里处于发展停滞状态。时至今日，该领域仍处于方法学发展阶段，配体的设计也刚刚起步。与钯催化剂相比，镍催化剂具有相对廉价、含量丰富的优势，又因其具有特殊的催化交叉偶联反应的活性，正处于一个飞速发展的阶段（图1a）。

图1. 钯催化剂及镍催化剂发展背景、使用配体的比较。图片来源：Nature Chem.

然而，常用于与钯催化剂配位的膦配体并不一定都适用于镍催化剂。与钯相比，镍原子半径更小且亲核性更强，因此对于一些特定的反应需要设计新型的膦配体促使反应的顺利进行。Doyle前期在镍催化的Suzuki反应领域做了大量的工作。延续以往的工作，作者设想该策略能否进一步适用于稳定的缩醛与硼酸的偶联反应。

图2. 配体筛选。图片来源：Nature Chem.

首先作者采用苯甲醛二甲缩醛1（与该课题组前期工作所采用的缩醛相比，该缩醛的活性更低，原料更易得）与对氟苯基硼氧烷2为模板底物，对一系列配体进行了筛选（图2）。他们发现前期工作中常用的配体效果较差（L1-L5），这也表明钯催化剂使用的膦配体不适用于镍催化剂，亟待开发新型膦配体。配体L2与L5反应效果相当，相比于烷基膦配体，芳基-烷基膦配体更易于修饰，于是作者选择对L5进行修饰。在后续的修饰探索中，他们发现配体苯环的3位、5位被大位阻基团取代后大大提升了镍催化剂的活性（L13、L16），产物的产率分别高达67%、68%。该发现引发作者的进一步猜想：是否可以通过增加苯环3位、5位的空间位阻来显著提高催化剂的催化效果，最后使用苯环3位、5位为三异丙基苯基取代的膦配体效果最好，产率高达78%。

为了弄清产物产率为什么会大大增加（配体提高了催化剂活性还是稳定性？或者兼而有之？），作者对L2、L16、L17参与的反应进行了核磁共振波谱跟踪，证明了与L2相比，L16、L17与镍催化剂配位大大提升了催化剂的活性。L17虽然活性稍低于比L16，但最终产物产率更高。这些发现表明配体对镍催化剂的活化及稳定作用两者缺一不可。

图3. 空间参数建模分析。图片来源：Nature Chem.

由于设计的配体能够显著提升催化剂的活性并调节其稳定性，作者通过建模及计算，对配体位阻效应的两个量化指标锥角与埋藏体积进行考量（图3），他们还提出这两个指标并不像传统观念所提出的完全等价，并通过计算证明了钯所使用的配体不适用于镍的原因。与钯相比，镍原子半径更小，Ni-P键的键长小于Pd-P键（2.05 vs. 2.28 Å），这将使得钯催化剂所使用的配体用于镍催化剂时过于拥挤，影响了后续配体交换的过程。最终他们得出埋藏体积小、锥角大的配体更有利于提高镍催化剂的催化活性。

图4. 底物拓展。图片来源：Nature Chem.

最后，作者利用该优化条件对一系列脂肪链缩醛及环状缩醛底物进行了考察（图4），结果表明该催化体系具有很好的底物适用性，前期工作中大量不发生反应的底物在该体系中反应效果均较为出色，且该反应体系不会产生过度偶联的产物（三芳基甲烷）。

——总结——

Doyle课题组合成了一系列苯环3位、5位大位阻基团取代的膦配体，这些配体能够显著提升镍催化剂在缩醛与硼氧烷的Suzuki偶联反应中的催化活性。通过参数建模研究，表明配体的远程位阻效应起着至关重要的作用，这一概念在配体设计中首次提及。传统观念认为配体中锥角与埋藏体积这两个衡量位阻的参数是完全等价的。然而Doyle认为，埋藏体积只表明金属第一配位层的位阻效应，而锥角则超越第一配位层向外延伸，是不同的概念，需要将这两个参数结合起来建立定量模型才能预测配体的活性。总之，该新型结构的配体以及远程位阻的概念为镍催化剂的催化反应中配体的设计提供了新的方向，具有重大的指导意义。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Parameterization of phosphine ligands demonstrates enhancement of nickel catalysis via remote steric effects

Nature Chem., 2017, DOI: 10.1038/nchem.2741

导师介绍

Abigail Doyle

http://www.x-mol.com/university/faculty/651

课题组主页

https://chemists.princeton.edu/doylelab/

（本文由Chem-Stone供稿）

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