从OL到Nature Chem.的逆袭——我的二氟卡宾钯女神

编者按：

周二我们报道了上海有机所张新刚团队新发表的Nature Chemistry，他们首次成功利用廉价工业原料、制冷剂一氯二氟甲烷（ClCF₂H）实现对芳香化合物的直接二氟甲基化（点击阅读详细）。我们很有幸地邀请到了论文作者之一冯璋博士，来给诸君分享一下这篇论文背后的故事，以及他的心路历程。

这是一次科研团队合作打怪的逆袭之作，由一丝灵感到认定方向、分工合作、逐步击破，一次次被K.O.，再一次次顽强满血复活。我这里写下的并不是一篇以学术为主的文章，更不敢教大家怎么做科研，我更愿意把它看做是自己写给化学的一封情书——当你在一个东西上倾注了太多心血，你自然而然就爱上了它。

2012年，美国加州大学伯克利分校的大牛Hartwig课题组实现了铜参与的芳基及烯烃的二氟甲基化反应（Scheme 1b）。我的课题研究方向是过渡金属催化的二氟烷基化反应，在这篇文章见刊前，我也做过一模一样的反应。但是由于当时自己技不如人，而且知识储备不够，遗憾地错过了这次竞争。随后在2013年，我们课题组经过几年的沉淀实现了钯催化的芳基硼酸与二氟溴代物的偶联反应（Scheme 1a）。错失了上面那次机会后，我们希望再次介入二氟甲基化课题。与众不同是每个人的天性，这一次也我也不例外，我决心尝试用我们自己发展的方法来实现该反应。

Scheme 1

经过设计，起初我想尝试通过中间体ArPdCF₂Nu（III）分解成关键中间体ArPdCF₂H（IV）来实现该反应。很幸运的是，第一次尝试各种亲核试剂，就发现对苯二酚竟然能带来1%的收率。虽然成功还看似遥不可及，但从零到一的突破让似乎看到了希望。那一刻，意外的发现让我觉得成功就在不远的前方。对于做化学的人来说，没有比设计反应并能成功实现更让人激动的了，我当时迫不及待地将这个消息告诉了我的导师张新刚研究员，他对此表现出极大的兴趣，虽然反应产率极低，但仍然支持我继续尝试下去。

写到这里，我不禁想起张老师经常挂在嘴边的一句话：“硕士教育是培养你解决问题的能力。而你已经转博士了，我需要培养你独立发现问题，且独立解决问题的能力。”现在回头看来，非常感谢我的导师在给我划定研究大方向之后就给予我绝对的研究自由，让我自己尽情的去尝试各种反应。而当时的我确实是初生牛犊不畏虎，出于对未知的渴求，每天都将心思扑在如何提高反应收率上。如同苦恋许久的女神在我锲而不舍追求后的回眸一笑，那段时间我分明觉得自己又恋爱了。

Scheme 2

也许是女神的眷顾，此后我每天的条件优化都能有所进展，随后利用高价铁作为氧化剂促进中间体ArPdCF₂CO₂PhOH（III）分解成ArPdCF₂H（IV），收率中等且伴随着CO和苯醌等其他副产物。然而反应就在这个时候陷入了僵局，任凭我怎么努力，反应结果都再没有明显的改善。后来，偶然的一次灵感决定尝试烯烃，希望通过加入烯烃与钯金属中心配位来解决问题，促进钯催化的循环消除过程。可以说，这是一次完美的尝试，反应取得了近乎当量的收率。

在我欣喜地对机理进行研究时却再次发现，女神就是女神，哪有那么容易就追上的？反应根本没有按照我设计的途径进行，每一步似乎都和我想的一样，然而机理研究却发现这完全是“瞎猫碰到死老鼠”。第一步生成中间体BrCF₂CO₂PhOH（I）时，已经错得很遥远了。套用《阿甘正传》里的经典台词，Chemistry is like a box of chocolates, you never know what you are going to get。也正如我的导师常说的：很多经典的有机化学反应，看似发现于意外，其实又有其必然性；如果没有思维的深度，那你将错过给你的机会。于是，每天闲暇之余我都和身边的小伙伴思考反应如何进行，正巧那段时间，喜欢打篮球的小伙伴们都远走大洋彼岸，而我也放弃了在篮球场“四氧化三铁”（四次后仰打三次铁）的爱好，完全沉浸在自己的化学世界里不能自拔。最后沉下心来，通过数次空白试验发现，BrCF₂CO₂Et在对苯二酚和K₂CO₃的存在下，可以快速生成BrCF₂CO₂K。由于BrCF₂CO₂K是盐，难以汽化且难以溶于有机相，这也解释了为何通过GC-MS、LC-MS无法观察到中间体的原因。

课题进展到这一步，似乎一切就都有了眉目。随后经过论证，我们初步判断该反应经历了二氟卡宾的历程。但是没有拿到二氟卡宾钯络合物的直接证据，即使我们得到一系列的间接证据，也无法说服审稿人。这些来自大洋彼岸的审稿人，一定要单晶，要单晶培养鉴定其结构来证明这个二氟卡宾钯物种，奈何该物种极不稳定，加上自己做金属络合物属于半路出家，经历无数次的尝试仍然无法得到单晶。这段投稿经历之凄凉，可以不吃不喝，连哭三天三夜。历时两年，化学的一区期刊挨个转了一圈，不断的修改与返稿，次数之多要两只手才能数过来。

哭诉一个例子：在Angew的一轮修改稿中，某位四海八荒的审稿人说机理阐述得太过隐晦，需要更为详细的机理研究。我们肤浅的以为把机理做得再详细一点，就算通关了。历时数月，我们直接分离得到多个二氟卡宾的产物，反应机理更加明晰，然后胸有成竹的再次返回Angew。不过事实证明我还是too young, too simple，这位审稿人竟然说我们机理做得很好，但是实验部分全都放到了支持信息中，严重影响了阅读质量，建议投《欧洲化学》的全文！看到拒信的那一刻，我的内心是奔溃的，很想拉着看门的大叔或者送水的小哥，当一回祥林嫂，把眼睛哭瞎……最后我的导师说先别投了，在我们弄清楚机理前，把文章先压一压吧。沉默了几天后，我找老师商量，估计有人和我们课题冲突了，在“咬住”我们。于是选择了能快速发表的刊物Org. Lett.，半个月后，文章接受。这次三个审稿人，竟然还是投JACS时刁难我们的那几位大洋彼岸的朋友。其中一位朋友还饶有兴致的说，“这个文章比以前的几个版本好多了”……但是必须承认，正是由于审稿人的更高要求，我们才对该反应做得更为深入，也为后面的工作奠定了基础。看到文章见刊的那一刻，我没有丝毫的兴奋，我功利地认为我的成果不该止步于此。倾注了两年的心血，换来的却是别人的不赏识，真的不甘心啊！

记得我的导师当时对我说，“仅凭杂志影响因子的高低不能评判工作的好坏，好的工作早晚会得到人们的认可。你以前都只是在做课题，即使做的再好，即使发了两篇Angew，也是在做Suzuki反应、Heck反应。只有这次才算是真正在做科研。”当时我手里还有几个高水准的课题在进行，但是导师建议我放下这些课题，“去挑战二氟一氯甲烷，你可能会一战成名，即使失败了，你的文章也足够毕业”。不给学生灌鸡汤的导师不是好导师，这碗鸡汤灌下去，立马有一种“风萧萧兮易水寒”的气氛。

这里隆重介绍一下我的新搭档，二氟一氯甲烷（HCF₂Cl）。这萌货曾经是应用量最大、应用范围最广的制冷剂，也是氟化学的一个重要的工业源头，俗称R22，合成聚四氟乙烯用的就是这个东东。目前广泛研究的二氟甲基化试剂主要为商品化的TMSCF₂H，然而该试剂较为昂贵（550-2000 元/克），因此目前从事该领域的实验室大多自己合成。相比之下，二氟一氯甲烷（ClCF₂H）那就是良心价啦，便宜数万倍（0.008 元/克）。为了开发ClCF₂H的新用途，化学家开展了大量的研究工作。从原子、步骤经济性和成本效率来看，ClCF₂H无疑是最理想的二氟甲基化试剂。由于ClCF₂H在碱存在的条件下，极易生成二氟卡宾，在对二氟卡宾参与的金属催化反应认识不成熟的情况下，无法利用其实现芳香烃的二氟甲基化反应。

但是在Org. Lett. 的工作基础上，我们积累了对二氟卡宾的认识，因此这次我们又觉得似乎还有逆袭的希望，于是满血复活，继续投入战斗。真可谓“山穷水尽疑无路，柳暗花明又一村”就是指此时的状态吧。因此接下来的工作就是如何抽丝剥茧，守得云开见明月。

大概是导师的那碗鸡汤有效果，或许是我再一次得到了女神的眷顾，有了前面的研究基础，我在对新反应的调控上非常得心应手，不出数月就成功实现了该反应。完成了对底物的拓展，初步研究了反应的机理，我也到了离开有机所远赴大洋彼岸继续战斗的时候。我离开后，新进实验室的大牛师弟小平接手这份工作继续完成机理研究，课题组元老级别的大神闵大师，着手天然化合物的衍生工作，能力超强的安伦师弟也参与其中一些复杂化合物的攻坚。这是一次完美的团队合作！当我在美国喝着咖啡的时候，我看到师弟在熬夜跟踪实验，大师在打鸡血一般地优化底物、设计复杂药物分子，而我的导师已经在开始着手写文章。大家通力合作，让我感受到一种团队的力量。而那时我最放不下的，还是让我夙兴夜寐、求之不得的二氟卡宾钯，就像梦中的女神一样，你知道就是她，但是却不能摘下她的面纱。直到有一天，大师告诉我，师弟成功地观察到二氟卡宾，我当时立刻从凳子上跳起来，我知道我们的任务完成了，剩下的就是看导师如何去“推销”我们的产品了。

文章写好，以Science 的版本呈现在我们面前。张老师说去试试吧，尽管非常难。我是典型的乐天派，早已忘了上次的痛，没有丝毫的担忧。如此完美典型的励志素材，上天也应该会眷顾我们，按照我们设计的剧本来吧。我还请了我在美国的博士后导师Macmillan教授来掂量文章是否够Science 的标准，他用了几个“amazing”做为回应，叫我完全可以试一试。而遗憾的是，Science 最终拒绝了我们的文章，他们肯定我们工作的原创性，但是由于氟化学太小众，关注度可能不高，建议改投其他刊物。初战就被扔了一脸鸡蛋，但是丝毫没有影响到我的心情，我依然沉醉在自己的剧本里不能自拔。我安慰着大师和小平，我们的工作十分出色，肯定会有好的去处。最后文章投到Nature Chemistry，这也是我们的心里底线。很顺利，文章投过去一个星期即被送审，半个月后给出意见，两位审稿人说立即发表，一位来自四海八荒的审稿人给反对意见，提出该工作不具有原创性，善良的副主编大神建议我们修改。张老师写了长长的一封信去argue，终于打动了这位审稿人，第二次返回的意见只有两行，完全认可我们的工作具有原创性，建议不经修改发表。终于，这次团队大作战终于画上了圆满的句号。我的导师当时感叹道：如果当初文章定位成Nature Chemistry，那么最终这个文章就会发表在JACS；但是如果我们更高的要求自己，做到极致，那么它才可能发表在Nature Chemistry。科研就应该是“科严”。

回想这么多年在有机所的经历，我的导师张新刚研究员教给我很多知识，然而我感悟最多的是他经常说的一些貌似平常但具有哲理的话，比如他说“科研就是‘科严”，做科研就是做哲学”。这些话每次想来，总会有不同的感触。王家卫的电影《东邪西毒》里有一句我很喜欢的台词，“每个人都会坚持自己的信念，在别人来看是浪费时间，他却觉得很重要。”我认为，任何人都可以得到自己想要的，只要你足够爱它。我现在理解的做科研很像在拍电影，自己就是导演、编剧，是否能够拍出自己的代表作，在于如何要求自己。即使拍不出《霸王别姬》、《红高粱》，也要努力去试试。再次套用《阿甘正传》里的经典台词，Chemistry is like a box of chocolates, you never know what you are going to get，做有机化学也是一样，你永远也不知道，下一个idea是否带给你惊喜，唯一能做的就是不断去尝试。

“打怪团队”

感谢X-MOL提供这个平台，妄言千语，供君一乐。

仅以此文纪念我在有机所学习的岁月。

（本文由冯璋供稿）

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