基于单电子转移的氮杂环卡宾催化的烯醛γ-二卤亚甲基化反应

在过去的十多年中，氮杂环卡宾（NHC）参与的催化反应获得了极大的关注，已逐渐成为广泛发展新反应过程的一个多功能平台。尽管该领域取得了显著的进展，但其研究主要针对基于电子对转移的反应，如最常见的是NHC结合的亲核试剂与正电性或部分正电性的亲电试剂反应。相比之下，基于单电子转移（自由基化学）的NHC催化反应研究还处于发展初期。自2008年以来，Studer、Rovis和Chi等小组的开创性研究表明，基于NHC亲核中间体的单电子氧化反应是可行的。然而，已知的过程主要都是利用活泼的氧自由基作为单电子亲电试剂，如TEMPO或硝基化合物。

最近，香港科技大学的孙建伟教授（点击查看介绍）课题组利用碳自由基（如Cl₃C•或Br₃C•）与NHC亲核中间体反应产生新的碳-碳键，基于单电子转移过程实现了烯醛的γ-二卤亚甲基化反应。

作者以烯醛1a和四氯化碳为模板底物开始研究，烯醛1a可形成NHC结合的乙烯基烯醇中间体，四氯化碳可在光参与的条件下产生Cl₃C•，两者形成新的碳-碳键。在NHC催化剂和光敏剂存在的条件下，通过蓝色LED灯照射，反应以中等收率（42%）得到γ-二氯亚甲基化产物2a，该产物是由γ-三氯甲基化产物2a'消除一分子氯化氢得到的。在没有光催化剂和光照的条件下，产物2a或2a'不能生成。值得注意的是，这是首次将自由基化学与光氧化还原催化剂催化的氮杂环卡宾化学结合的工作。

尽管上述想法是可行的，但是经过大量的努力并没有有效提高反应效率。于是作者用更活泼的自由基前体四溴化碳替代四氯化碳，大大促进了反应的效率。即使在没有光氧化还原催化剂和光照的条件下，也可以获得74%的收率。通过进一步反应条件的优化，他们采用4 Å分子筛作添加剂，乙醚作溶剂，产率可提高至87%。

在最优反应条件下，作者对底物的适用范围进行了考察，无论γ-位是芳基还是烷基的烯醛底物都可以给出较高的产率。同时，反应也表现出良好的官能团兼容性，如烯基、硅醚基、甚至芳香醛基等都不受反应影响。

在成功实现二溴亚甲基化反应之后，作者又重新考虑二氯亚甲基化反应。他利用更容易形成Cl₃C•的三氯溴甲烷代替四氯化碳，令人兴奋的是，在相同的条件下，各种取代烯醛都可与三氯溴甲烷反应，并以较高的产率得到相应的二氯亚甲基化产物2a-i。

作者提出了反应可能的催化机理。如图所示，NHC催化剂先与烯醛1形成Breslow中间体I，经消除和去质子化反应得到关键的乙烯基烯醇中间体II，同时释放出二氧化碳和甲醇。随后，中间体II可以通过两种途径继续反应。途径a是被四溴化碳经单电子转移途径氧化为自由基中间体III，同时生成Br₃C•，两个自由基重组形成中间体IV。途径b是与Br₃C•相结合形成自由基中间体V，再被四溴化碳经单子转移途径氧化成为中间体IV，同时生成Br₃C•。随后中间体IV在体系生成的甲醇作用下，释放NHC催化剂，并生成γ-三溴甲基化产物，最终消除溴化氢得到目标产物。在反应中添加自由基捕获剂（如TEMPO或苯醌）可以抑制目标产物的生成，这一现象与提出的反应经历单电子转移机理相吻合。

这一成果近期发表在《德国应用化学》上，文章的第一作者是香港科技大学的博士后杨文，目前就职于湖南大学。

该论文作者为：Wen Yang, Weimin Hu, Xiuqin Dong, Xin Li, and Jianwei Sun

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

N-Heterocyclic Carbene Catalyzed γ-Dihalomethylenation of Enals via Single Electron Transfer

Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 15783-15786, DOI: 10.1002/anie.201608371

导师介绍

孙建伟

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