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新型脱氧氟化试剂:1,2-二芳基-3,3-二氟环丙烯(CpFluors)

向有机分子中引入氟原子可以显著改变其物理性质和化学性质,使得含氟有机化合物被广泛应用于功能材料、医药、农药以及生命科学研究领域。在各种含氟有机分子的合成方法中,由于醇类化合物广泛来源于天然产物及合成产物,因此采用氟原子取代醇羟基已经成为制备各种氟代烷烃的经典方法。其中,脱氧氟化法可以实现醇的一步转化。从1958年,SF4首次被用于脱氧氟化以来,人们已经发展了几十种脱氧氟化的方法。目前常用的醇类脱氧氟化试剂(图1),从结构类型上来看,可以分为两大类:一类是基于含硫骨架的氟化硫类试剂,包括各种SF4衍生物以及磺酰氟(“SF”类试剂);另一类是基于含氮骨架的α,α-二氟烷基胺(或α-氟代烯胺)试剂(“NCF”类试剂)。然而,长期以来,基于碳骨架的高效脱氧氟化试剂(“CCF”类试剂)一直是一个空白。

图1. 目前常用的醇类脱氧氟化试剂:“SF”类试剂与“NCF”类试剂

(根据Nature Commun., 2016, 7, 13320重新整理)


最近,中国科学院上海有机化学研究所胡金波研究员(点击查看介绍)在国际上首次将1,2-二芳基-3,3-二氟环丙烯类化合物发展成了一类结构新颖的脱氧氟化试剂,用于醇的氟化,填补了“CCF”类试剂的空白(图2)。由于该类型试剂的主要骨架是一个环丙烯(Cyclopropene)结构,因此被命名为CpFluors。利用CpFluors与醇反应,不但可以对一元醇进行高效脱氧氟化,还可以对二元醇以两种不同的模式进行选择性单一脱氧氟化。该方法不但操作简单(一般仅需将CpFluors与醇混合后在溶剂中加热即可),而且所用的CpFluors试剂可以方便地制备得到(通过双芳基炔烃与二氟卡宾发生[2+1]环加成反应制得,稳定的白色固体,对水不敏感,便于保存)。该研究成果在《自然•通讯》上发表,第一作者李铃春博士(2015年毕业),其他作者还包括倪传法副研究员、王飞博士(2011年毕业)。

图2. 新开发的醇类脱氧氟化试剂:“CCF”类试剂

(根据Nature Commun., 2016, 7, 13320重新整理)


胡金波课题组一直致力于新型有机氟化学反应的开发与研究,在针对亲核氟烷基化中“负氟效应”进行调控的过程中,发展了若干新的氟烷基化试剂和方法(其综述:Chem. Rev., 2015, 115, 765−825; Chem. Soc. Rev., 2016, 45, 5441-5454)。其中一个研究方向是利用负氟效应对亲核氟烷基化的不利之处,来研究二氟卡宾(:CF2)的产生与合成应用(其综述:Synthesis, 2014, 46, 842-863)。早在2009年,他的团队已经发展了几种新型的二氟卡宾试剂,用于二氟甲基化、偕二氟环丙烷化、偕二氟环丙烯化反应(专利公开号:CN 101538186 A;CN 101538193 A)。作者在研究中发现一些偕二氟环丙烯类化合物可以水解脱氟变为环丙烯酮,因此尝试将其发展成为一类新型的脱氧氟化试剂。恰逢此时,哥伦比亚大学的Tristan H. Lambert教授报道了利用偕二氯环丙烯的脱氧氯化反应J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 13930)。但是,如果简单把Lambert等人的氯化条件借用到氟化反应中,对醇的脱氧氟化效果并不理想。


胡金波团队经过深入细致的研究发现:首先,反应的容器选择非常关键——采用玻璃反应瓶会大大降低氟化反应的效率,而采用聚四氟乙烯反应容器则会明显提高氟化产物的收率。其次,利用1,2-二苯基-3,3-二氟环丙烯(CpFluor-Ph)对一元醇进行氟化反应与氯化反应有很大区别。由于氟负离子的亲核性比氯负离子差,烷氧基环丙烯碳正离子这一关键中间体发生氟化反应的速率很慢,导致该中间体更容易进一步与醇反应生成环丙烯缩酮中间体,继而与现场产生的HF发生开环反应,以1:1的比例生成醇的脱氧氟化产物以及酯化产物,结果降低了醇的氟化效率(图3)。

图3. 对一元醇脱氧氟化的初步结果(根据Nature Commun., 2016, 7, 13320重新整理)


为了促进经历烷氧基环丙烯碳正离子氟化反应的进行,作者考察了一系列不同电性芳基取代的偕二氟环丙烯类化合物对模板醇的氟化反应(图4)。

图4. 试剂结构的进一步优化(根据Nature Commun., 2016, 7, 13320重新整理)


作者发现:利用富电子4-甲氧基-1-萘基取代的偕二氟环丙烯(CpFluor-MN)或者4-甲氧基苯基取代的偕二氟环丙烯(CpFluor-MP)可以提高烷氧基环丙烯碳正离子中间体的稳定性,抑制环丙烯缩酮的生成,从而可以对包括伯醇、仲醇在内的一元醇较为高效地进行脱氧氟化(图5)。

图5. 利用CpFluors对一元醇的脱氧氟化(根据Nature Commun., 2016, 7, 13320重新整理)


而对于1,2-以及1,3-二醇,由于环丙烯缩酮中间体的产生是一个分子内环化的反应,大大促进了该中间体的生成,因此试剂的电性不再是控制反应路径的主要因素。利用CpFluor-Ph以及CpFluor-MP两种试剂与1,2-或1,3-二醇反应,均可以以很高的产率给出酯化氟化产物。最终作者以CpFluor-Ph为氟化试剂对底物进行拓展(图6)。

图6. 利用CpFluor-Ph对1,2-以及1,3-二醇脱氧氟化(根据Nature Commun., 2016, 7, 13320重新整理)


该研究所发展的CpFluors,除了其结构上的原创性和实用性之外,更重要的特点是该类试剂参与的脱氧氟化反应在机理上的独特性,决定了其不同于其它脱氧氟化试剂的反应选择性。在一元醇的脱氧氟化反应中,作者已经发现:经历的烷氧基环丙烯正碳离子中间体的稳定性,依赖于芳基取代基的电性:富电子芳基取代基可以稳定该中间体,促进对醇的脱氧氟化反应。他们意识到:来源于醇类底物的烷氧基作为环丙烯碳正离子中间体的取代基之一,其电性应该也会影响该中间体的稳定性,从而可能导致CpFluors与不同电性的一元醇反应产生烷氧基环丙烯正碳离子中间体时,对一元醇产生选择性,最终实现对一元醇电性控制的选择性氟化。作者利用对一元醇脱氧氟化效果较好的CpFluor-MP试剂,考察了不同一元醇之间的竞争反应,证实了上述猜想(图7)。

图7. CpFluor-MP对各种一元醇脱氧氟化选择性比较(根据Nature Commun., 2016, 7, 13320重新整理)


随后,作者基于首次发现的这一重要反应特性,设计了一些含有两个羟基的二元醇底物,考察了对同一分子内两个醇羟基的选择性(图8, 条件A)。结果表明:对于二元醇底物,不但可以选择性地取代位阻较大的仲醇羟基(该羟基更富电子)而保留位阻较小的伯醇羟基(该羟基相对缺电子)(6u),还可以选择性地取代位阻相差不大的二元醇分子中,更富电子的醇羟基(6r/6s)。在作者给出的例子中,对于苄位伯醇羟基与五元环上的仲醇羟基,由于羰基立体电子效应的影响,伯醇羟基更容易被氟取代(6t)。

图8. CpFluor-MP以及其它代表性脱氧氟化试剂对同一底物内两个不同醇羟基的反应选择性比较

(根据Nature Commun., 2016, 7, 13320重新整理)


作者通过进一步对照实验表明(图8, 条件B-D):当两个醇羟基存在一定的电性差异时,他们所发展的脱氧氟化方法通常具有比已有脱氧氟化方法更为敏感的电性选择性,利用其它脱氧氟化试剂一般很难既高效又高选择性地做到这一点(6s/6t/6u)。当然,作者也发现,对于具有明显SN1反应倾向的醇羟基,由于反应机理的趋同,利用其它脱氧氟化试剂也可以给出类似的选择性(6r)。总体来说,他们所发展的醇羟基脱氧氟化方法,与其它已有醇羟基脱氧氟化方法相互补充,各有所长。


综上所述,胡金波团队经过多年来坚持不懈的努力,成功开发了一类基于碳骨架的醇羟基脱氧氟化试剂——CpFluors,填补了有机氟化学研究在这一方面的空白。该类试剂除了具有结构上的原创性和实用性之外,其参与的醇羟基脱氧氟化反应还具有机理上的独特性,与已有的脱氧氟化方法相比,具有更为敏感的电性选择性,有望在含氟化合物合成中发挥重要作用。


相关研究论文在《自然•通讯》上正式发表不久,即被德国Thieme出版社的Synform期刊以Literature Coverage的形式公开进行了详细的专题介绍(见Synform, 2017, 2, A30–A34;

https://www.thieme.de/en/thieme-chemistry/deoxyfluorination-of-alcohols-with-difluorodiarylcyclopropenes-108680.htm  )


该研究工作受到973计划(2015CB931900)、国家自然科学基金(21372246, 21421002, 2147222以及21632009)、中国科学院、上海市学术/技术带头人计划(15XD1504400)、上海市青年科技启明星计划(16QA1404600)以及中科院青年创新促进会(2014231)的资助。


第一作者简介:李铃春,2015年在胡金波研究员指导下获得博士学位,2015年至2016年留课题组工作。从2016年10月开始,在上海有机化学研究所奖学金资助下,师从美国卡耐基梅隆大学(Carnegie Mellon Univ.)化学系Krzysztof Matyjaszewski教授进行原子转移自由基聚合方面的博士后研究。


该论文作者为:Li, Lingchun; Ni, Chuanfa; Wang, Fei; Hu, Jinbo*

原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Deoxyfluorination of alcohols with 3,3-difluoro-1,2-diarylcyclopropenes

Nature Communications, 2016, 7, 13320, DOI: 10.1038/ncomms13320


导师介绍

胡金波

http://www.x-mol.com/university/faculty/15613

课题组主页

http://hujinbo.sioc.ac.cn/


X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083


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