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乌药烷型萜类天然产物Sarcandrolide J 及Shizukaol D的全合成

金粟兰科植物多分布于我国西南地区,大多以全草入药,具有祛风散寒、舒精强骨、活血散瘀及消肿止痛的功效,被收录于《本草纲目》《新华本草纲目》。乌药烷型倍半萜及二聚体天然产物是这类植物的标志性天然代谢物,而其中的二聚体天然产物往往拥有吸引人的多种重要生物活性,例如:shizukaol B, cycloshizukaol Ashizukaol F对细胞黏着分子的表达具有很强的抑制作用(有效浓度达到nM级);chlorajapolilide Cfortunilide A对疟原虫表现很强的抑制活性(IC50达到nM级),并有显著的高选择性指数(1700-4900)。这些二聚体天然产物结构复杂、合成挑战性大,故受到化学研究工作者的广泛关注。所谓“试玉要烧三日满,辨材须待七年期”,四川大学刘波点击查看介绍教授从2008年起启动了对此类二聚体天然产物的全合成课题,步步为垒,稳扎稳打,在近期取得了关键性突破,分别以21步和22步完成了该天然产物家族中Sarcandrolide J Shizukaol D的全合成


他们首先以乌药烷倍半萜单体为目标,经过三年的努力,于2011年以高非对映选择性的Matteson环氧化、高效的Hodgson环丙烷化及DBU促进的γ-丁烯内酯环化为关键反应,以12步15.7%的总收率完成了(±)-chloranthalactone A的首次全合成Org. Lett.,2011, 13, 5406-5408,并可以经过关键中间体发散地合成得到众多的天然同系物 Tetrahedron,2012, 68, 9624-9637


为实现此类单体分子的不对称合成,同时摸索乌药烷二聚体天然产物的仿生合成条件,经过两年细致的研究,他们以仿生策略完成了二倍半萜Bolivianine的不对称全合成。其中的亮点是:以商品化的(+)-马鞭烯酮为手性原料,首次发展了钯催化的烯丙基重氮化分子内环丙烷化反应;在改进的生源假说基础上,发展了Diels-Alder/分子内氧杂Diels-Alder反应串联反应,高效高选择性地一步构建三个环、四根碳-碳键及五个手性中心,以仿生策略完成了Bolivianine的不对称全合成。该研究工作发表在J. Am. Chem. Soc.,2013, 135, 9291-9294,并被该杂志评选为Most read articles之一;此后被Synfacts收录并选为Synfact of the month (Synfacts, 2013, 915),也被《有机化学》(有机化学,2013, 33, 2028)和RSC/Chemistry World (2013-06-27选作亮点介绍。


在以上工作基础上,刘波课题组最近完成了[4+2]型二聚体Sarcandrolide J以及Shizukaol D的全合成工作。刘波课题组首先尝试了前人提出的生源假说,在发现被广为接受的乌药烷型倍半萜二聚体的生源假说证据有误后,提出了新的生源假说,认为通过正常电子需求的Diels-Alder反应可以实现单体之间的连接。


据此,该小组以(+)-马鞭烯酮为手性原料,首先改进了钯催化的烯丙基重氮化分子内环丙烷化反应,减少了催化剂的用量并大幅提升了3/5/6并环产物的收率Chem. Commun., 2015, 51, 6179-6182。经过硼氢化氧化、Swern氧化、构型翻转以及aldol缩合等反应合成了丁烯内酯环前体,接着利用DBU/LiBr促进的γ-丁烯内酯环化,合成了亲双烯体片段。


然后,从手性3/5/6并环关键中间体出发,经烯烃异构化、Saegusa-Ito氧化、α-OH立体构型翻转、Suzuki交叉偶联、烯醇成醛等反应,经11步反应可以生成二醇化合物,可以作为原位生成亲双烯体化合物的合成前体。


亲双烯体和双烯体进行连接,最终以正常电子需求的[4+2]环加成反应,克服了过渡态中分子间的高位阻排斥,利用了呋喃芳香化/烯烃异构化/Diels-Alder环加成串联反应,其转化过程可以由产物和副产物加以确认,最终高效高选择性地一锅实现了两步转化,构建了两个环、一根碳氧键、三根碳碳键及三个手性中心,以仿生策略首次完成了乌药烷型倍半萜二聚体[4+2]型天然产物Sarcandrolide JShizukaol D的全合成。该工作以“Total Syntheses of Sarcandrolide J and Shizukaol D: Lindenane Sesquiterpenoid [4+2] Dimers”为题发表在《德国应用化学》上Angew. Chem. Int. Ed.,2017, 56, 637-640上。


该论文作者为:Changchun Yuan, Biao Du, Heping Deng, Yi Man, Prof. Dr. Bo Liu

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Total Syntheses of Sarcandrolide J and Shizukaol D: Lindenane Sesquiterpenoid [4+2] Dimers

Angew. Chem. Int. Ed.,2017, 56, 637-640, DOI: 10.1002/anie.201610484


导师介绍

刘波

http://www.x-mol.com/university/faculty/12803


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