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石墨烯高级玩法：高度特异性杀伤癌细胞
尽管科学技术飞速发展，癌症检测方法及治疗方法都有迅猛的进展，但是癌症仍然是目前死亡率最高的疾病之一，其中的血液相关癌症（如白血病等）死亡率极高。目前癌症的常见治疗方法之一便是化疗，但是化疗存在一系列问题，如药物会在正常组织中富集、肿瘤药物浓度达不到有效浓度、系统毒性、无法监测疗效及产生多药耐药性等。其中对正常组织的毒副作用是一个最主要的问题，直接关乎病人的生存质量。
纳米材料由于可以增加药物肿瘤富集、减少药物对正常组织的毒性，在肿瘤诊疗领域发挥着越来越重要的作用，其中石墨烯基材料在药物递送、肿瘤诊断、组织工程及基因转染等领域运用广泛。这不，最新研究又给石墨烯材料增加了一个新功能：直接抗癌！来自法国斯特拉斯堡大学的Alberto Bianco教授、西班牙卡斯蒂利亚拉曼查大学的Ester Vázquez教授和意大利萨萨里大学的Lucia G. Delogu教授等人发现少层石墨烯（few-layer graphene, FLG）分散物对人体原代单核细胞具有特异性的高毒性，可以诱导单核肿瘤细胞坏死，因此可能是一种潜在抗肿瘤纳米药物，相关研究成果最近发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。
目前常用的石墨烯基材料是氧化石墨烯，而石墨烯由于难以分散于水溶液或细胞培养基中，在生物医学领域应用相对较少。2011年，Ester Vázquez教授课题组发展了一种使用三聚氰胺、通过球磨法制备FLG的方法，这种方法制备出的3-4层的FLG在水中分散性很好，浓度可达0.1 mg/mL。本文中作者采用热重分析、拉曼光谱、透射电镜等方法对制备的FLG进行了表征，证明这种FLG氧含量低、纯度高、可以在水中稳定存在，大部分FLG的水平尺寸都在500-750 nm之间。
图1. FLG表征：A) 热重分析；B) 归一化拉曼光谱；C) FLGZA在细胞培养基中的TEM图像；D) FLG粒径分布。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
随后，研究人员研究了FLG对一系列原代免疫细胞的毒性，通过将不同浓度（0.5-75 µg/mL）的FLG与人体原代免疫细胞（PBMCs，T、B、NK、DC及单核细胞）共培养24 h，并用流式细胞术进行分析，发现FLG可以高度特异性地杀伤单核细胞，但是对其他T、B、NK及DC细胞几乎无毒性。通过深入研究，他们发现FLG既不会激活单核细胞也不会活化T细胞，而是会导致单核细胞坏死，当以50 µg/mL的浓度与细胞共培养1、4、24 h后，单核细胞坏死比例依次上升到29%、36.5%及71.3%；通过基因组分析，研究人员发现FLG可以与TLR2相互作用，最终激活TNFα及TNFR家族蛋白，导致单核细胞坏死。
图2. FLG特异性杀伤单核细胞。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
据此，研究人员推测FLG应该可以特异性杀伤单核细胞癌细胞，可能用于治疗急性髓样白血病（AML）和慢性骨髓单核细胞白血病（CMML）等。随后研究人员从AML和CMML患者血液中取出了PBMCs，将FLG与之共同培养，同时采用临床常用于治疗AML和CMML的化疗药物依托泊苷与PBMCs共培养，以此比较FLG和依托泊苷杀伤癌细胞的特异性。结果发现依托泊苷不仅会杀伤癌细胞，也会导致T、B及NK细胞大量死亡，而FLG则可特异性杀伤单核细胞癌细胞，而对其他免疫细胞无明显杀伤作用。同时给小鼠系统注射FLG也未发现FLG对机体有明显的毒副作用。
图3. 不同浓度FLG对AML和CMML病人的PBMCs的杀伤作用（CD14阳性为单核细胞，CD14阴性为其他免疫细胞）。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
由于现有抗癌药物主要通过诱导细胞凋亡而杀伤癌细胞，癌细胞对这种作用机理常常产生耐药性，导致疗效不佳。而FLG不仅对单核细胞癌细胞具有特异性杀伤作用，而且还是通过诱导细胞坏死进行癌细胞杀伤。因此，FLG是一种潜在的安全有效的对抗白血病的纳米抗癌材料，这拓宽了石墨烯材料的应用范围。
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Few‐Layer Graphene Kills Selectively Tumor Cells from Myelomonocytic Leukemia Patients
Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201700078
（本文由瀚海供稿）