非均相Ru催化：嘌呤碱基间位C-H的溴化

C-H键的直接官能团化反应已经作为一种有效的手段应用在材料科学、农业化学和医药工业的有机合成中。其中通过邻位导向基团的螯合作用活化芳烃邻位C-H键的方法已经被广泛的研究，不过，相比之下间位C-H键活化的反应难以进行，直到最近才通过Ru催化剂实现了突破。非均相过渡金属催化剂的使用，可以提高过渡金属的重复使用率，极大的节省工业成本。但是，目前仍然没有文献报道非均相Ru催化剂参与的芳烃间位C-H活化。近日，德国哥廷根大学Lutz Ackermann课题组在Angew. Chem. Int. Ed. 首次报道了非均相Ru催化的碱基间位C-H溴化反应。值得注意的是，该反应选择性的发生在芳环的间位，而更加邻近且容易活化的邻位C-H键以及其他具有更低解离能和更强酸性的C-H键，并没有反应发生（Figure 1）。

Figure 1. 非均相Rh催化的碱基间位C-H溴化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者课题组首先将嘌呤衍生物1a的芳环间位C-H溴化反应作为标准反应进行条件的筛选（Scheme 1）。经过多种条件筛选，DMA是最优的反应溶剂，并且该反应可以在空气中进行。RuCl₃（5）水合物对于该反应具有比较好的催化活性（entry 4）。使用Si负载的非均相催化剂Ru@SiO₂（6）也能够有不错收率，以及唯一的间位溴化选择性（entries 6-14），当将催化剂用量降至5 mol%，催化活性和选择性基本不受影响，非均相催化剂6比催化剂5具有更好的催化活性。此外，常用的Pd、Co、Rh、Ir等催化剂并没有反应活性，并且其他类型的非均相Ru催化剂表现也很差（entries 6-12）。

Scheme 1. 反应条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，作者对底物普适性进行了研究。使用5做为催化剂，嘌呤N上连有多种取代基的底物，都能够以不错的收率和高选择性得到目标产物（Scheme 1a）。进一步的动力学实验证实了该反应相对于催化剂Ru是一级动力学反应。但是使用D₂O作为混合溶剂时，并没有显著地得到H/D交换产物（Scheme 1b）。并且反应中加入2,6-二叔丁基吡啶时，C-H溴化的反应并没有受到影响。

Scheme 1. 催化剂5的底物普适性研究及动力学实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

类似的，作者对非均相催化剂6催化嘌呤类衍生物间位C-H卤化反应的底物普适性也进行了研究。Si负载的非均相催化剂Ru@SiO₂（6）对核酸类衍生物1表现出很好的间位C-H溴化反应催化活性（Scheme 2a）。除此之外，该催化体系对于嘌呤之外的其它含有杂环的芳烃，都具有较好的间位C-H溴化催化活性（Scheme 2b）。并且作者对合成2a的反应进行了催化剂回收实验，反应五次之后，也会有超过60%的收率，反应七次之后，收率也有45%。并且，该反应得到的产物可以直接通过Pd催化的偶联反应连接芘等荧光基团，具有潜在的应用价值。

最后，作者课题组对非均相催化剂6的结构性质进行了研究，对纳米颗粒催化剂进行了XPS和SEM检测，发现Ru活性位点在基态和氧化态有细微的位移。

Scheme 2. 催化剂6的底物普适性研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

—— 小结 ——

作者课题组首次报道了芳基嘌呤类衍生物间位C-H溴化反应，该反应使用非均相Ru催化剂，具有很好的底物普适性和位置选择性。反应完的Ru催化剂可以很好地回收并且重复使用，为碱基的直接荧光标记提供了新的方法。

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meta-C-H Bromination on Purine Bases by Heterogeneous Ruthenium Catalysis

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 1557-1560, DOI: 10.1002/anie.201609014

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