二氧化硫插入：新型方式构建芳基磺酰基自由基

磺酰片段广泛存在于很多具有高生物活性的天然产物以及药物分子当中。通过与其相连的官能团的不同可以分为磺酰胺、磺酸、磺酸酯以及砜类化合物等，这些化合物在临床医学以及化工生产中已有广泛的应用。传统的合成这些化合物的方法往往需要用到强的氧化剂或者氯化试剂，条件苛刻且底物适用性有很大的限制，此外所使用的的很多有机硫化物都具有恶臭的气味。通过二氧化硫插入策略引入磺酰基片段是一个非常有吸引力的方法，从这样一个简单易得的原料构建重要的磺酰基片段无疑可以极大地提高合成的效率。然而二氧化硫是一个有毒的气体，不便于操作，且在反应中难以控制二氧化硫的量，最重要的是二氧化硫具有非常活泼的化学性质，使得它在有机合成中的直接应用非常有限。近年来，随着一些二氧化硫替代品如DABCO^.(SO₂)₂（有机碱DABCO与两分子二氧化硫形成的复合物）和K₂S₂O₅的使用，该领域陆续取得了一些重要的突破，尤其是过渡金属催化以及自由基过程两个方向，从而迎来了该领域快速的发展。

芳基磺酰基自由基对于一些不饱和键如双键三建的加成及其串联反应是构建砜类衍生物的重要方式之一。主要产生芳基磺酰基自由基的方式有磺酰基卤化物在引发剂或者光照条件下生成，或者通过亚磺酸、亚磺酸盐或者磺酰肼在氧化条件下生成。这些反应依然是基于已有的磺酰类化合物进行转化，同样无法摆脱传统合成这些化合物的缺陷。2014年，复旦大学吴劼教授课题组报道了一例通过芳基重氮盐与DABCO^.(SO₂)₂和肼三组分在无金属催化剂条件下生成芳基磺酰肼的反应，实现了通过自由基过程利用二氧化硫插入策略进行磺胺类化合物的合成（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 2451），作者提出了一个肼参与的磺酰基自由基的产生途径。为了解决底物的局限性，该课题组在通过自由基过程进行二氧化硫插入方面进行了大量尝试，并相继取得了一些进展。最近，该小组发现，在无需肼的存在下，芳基重氮盐与DABCO^.(SO₂)₂就能在无催化剂及无添加剂的存在下高效生成芳基磺酰基自由基，生成的磺酰基自由基可以进一步运用到3-磺酰基香豆素的合成中（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 11925）。

该课题组发现，芳基重氮盐与DABCO^.(SO₂)₂和丙炔酸酯三组分在DCE中60 ℃下就能顺利转化，反应条件非常温和，且30分钟就能完成。该反应无需催化剂和其他添加剂，从简单的原料出发就可以合成3-磺酰基香豆素衍生物。在此基础上，作者对底物适用性进行了考察，在大部分情况下都得到了非常高的收率，对于吸电子基团和给电子基团都能很好的容忍，一些常见的官能团都能够兼容。杂环的重氮盐也可以用到该反应，不过收率偏低。炔烃另一端相连的需要是芳基，烷基如叔丁基则无法进行转化。考虑到该反应中用到的重氮盐一般不稳定，不易保存，该小组还利用胺为原料，通过原位重氮化生成重氮盐中间体进行了上述反应的考察：发现通过一锅法能够以很好的收率获得目标产物，从而加大了该反应的实用性。

通过对反应中自由基中间体的捕获，以及设计相应的自由基过程验证实验，作者提出了相应机理。首先重氮盐与DABSO通过静电作用形成中间体A，这一过程有利于S-N键的均裂。通过S-N键的均裂和单电子转移以及氮气的释放，A中间体转化成芳基自由基，二氧化硫以及三级胺的自由基正离子中间体B。芳基自由基进攻二氧化硫生成芳基磺酰基自由基，随后螺环化，再被自由基正离子中间体B氧化为正离子G，进一步去质子芳构化生成了目标产物。

—— 总结 ——

该课题组发展了一例通过二氧化硫插入策略在非常温和条件下生成芳基磺酰基自由基的方法，并将其应用在了3-磺酰基香豆素的合成中，反应具有很好的底物适用性，同时可以利用原位重氮化从简单易得的胺直接出发一锅法实现这一转化。在这一过程中生成的三级胺自由基阳离子对于反应的转化有重要作用，这种高效的芳基磺酰基自由基生成方法有望用于一些含砜类天然产物或药物的合成之中。

该论文作者为：Danqing Zheng, Jiyao Yu, Jie Wu

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Generation of Sulfonyl Radicals from Aryldiazonium Tetrafluoroborates and Sulfur Dioxide: The Synthesis of 3-Sulfonated Coumarins

Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 11925-11929, DOI: 10.1002/anie.201607292

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