JACS：氢氧化钠也能催化C-H键活化？

看到这个题目时，估计很多人跟小编一样感到惊奇，氢氧化钠（钾）不是一般作碱吗？怎么也能催化炔烃C-H键活化？难道不是一般都用贵金属（Pd、Rh、Ir等）？是的，有人就整了这么一个大新闻。近期，加州理工学院的Brian Stoltz教授（点击查看介绍）和Robert Grubbs教授（点击查看介绍）课题组在JACS上报道实现了氢氧化钠（钾）催化的炔烃C-H键活化与硅氢物种反应生成炔基硅的方法。

传统意义上的C-H键活化中，贵金属催化占据了主导地位。贵金属的使用增加了成本，限制了C-H键活化的实际应用。因此，人们一直尝试寻找从大量存在、便宜易得的主族金属出发实现C-H键的活化。2015年，Brian Stoltz教授和Robert Grubbs教授课题组在Nature上报道了使用KO^tBu催化芳香杂环的sp² C-H键的硅基化反应（Nature, 2015, 518, 80，点击阅读相关）,引起了化学家的广泛关注。鉴于炔基硅类化合物在有机合成的重要应用，团队考虑将该体系拓展到炔基硅类化合物的制备中。

传统制备炔基硅类化合物是从末端炔出发，主要有以下两种路线（Scheme 1a）：碱拔去质子、进攻亲电的Si-X物种，从而得到炔基硅（路线A）；过渡金属催化的炔烃直接硅基化反应（路线B）。近些年研究发现，MgO、LiAH₄甚至醇盐在末端炔与硅氢物种的脱氢偶联中也展现了催化活性。然而，这些研究底物局限性大，产率、选择性均中等，反应温度也较高，因而降低了适用性。更重要的是，尽管有使用价格昂贵的CF₃TMS实现含杂环的炔烃硅基化的报道，绝大多数含杂环或脂肪胺的末端炔均不能参与反应。在此，团队报道实现了简洁、高效、普适的末端炔与硅氢脱氢偶联的方法学。令人惊奇的是，使用的催化剂是广泛存在的NaOH或KOH。

Scheme 1. 过去关于末端炔硅基化的报道(a)及该研究（b）。图片来源：JACS

经优化发现，在使用NaOH作催化剂，PhSiH₂作硅基化试剂，于25 ℃反应48 h，能以93%的产率得到目标产物（Entry 7, Scheme 2）。

Scheme 2. 条件优化。图片来源：JACS

在该条件下，作者测试了底物的适用范围。首先对不同结构的硅氢试剂进行了筛选（Scheme 3）。不难看出，各种结构的硅氢试剂都可以获得很好的反应性。反应条件温和，产率高。

Scheme 3. 硅氢试剂的底物拓展。图片来源：JACS  

随后，作者还测试了末端炔的适用范围。不同取代的芳基炔（4a-4j，4n）、芳香杂环炔（4k-4m）、烯炔（4o）和烷基炔（4p-4y）都能很高的收率得到目标产物（Scheme 4）。其中，末端炔4s在放大量到10 g，仍然可以以86%的产率得到目标产物，显示了该反应的实用性。条件简单，易于操作，底物兼容性好。

Scheme 4. 末端炔的底物拓展。图片来源：JACS

为了进一步证明该方法学在有机合成中的应用，作者还尝试了以下的实验（Scheme 5）。首先，对于双末端炔物种，其单或双硅化反应可以通过硅氢的当量还控制（Scheme 5a）；串联一步氢硼化反应可以得到硼硅双取代的烯烃（Scheme 5b）；并且该方法学可以应用到药物分子的后期官能团化中（Scheme 5c）。最后，作者还通过实验证明了从X₂SiH₂出发，先后加入两种末端炔，可以得到不对称的双炔基取代的硅物种（Scheme 5d）。

Scheme 5. 方法学的实际应用。图片来源：JACS

为了研究该反应的历程，作者还做了一系列的实验。首先，在体系中加入自由基捕捉剂Galvinoxyl或TEMPO，研究了自由基捕捉剂对反应的影响。结果发现，10 mol% TEMPO的加入，对反应无影响；300 mol% TEMPO的加入，会大大降低产率；而Galvinoxyl的加入，则几乎完全抑制反应。然而这一结果不能确定该反应是经历阴离子还是自由基历程（Scheme 6）。

Scheme 6. 加入自由基捕捉剂的影响。图片来源：JACS

同时，作者还研究了Na和K离子络合剂（冠醚）对反应的影响。使用Et₃SiH作炔基化试剂时,于NaOH或KOH中加入冠醚，对反应均无影响。这表明阳离子没有有效络合或者阳离子在某种情况下并不需要。然而，当使用(EtO)₃SiH作炔基化试剂时，NaOH可以催化反应，定量得到产物；而KOH则不能催化反应。于NaOH或KOH中加入冠醚，反应均不能进行。这说明阳离子在该情况下是必要的。体系中唯一得到的产物是(EtO)₄Si，这说明了(EtO)₃SiH发生了歧化反应。

Scheme 7. 加入碱土金属络合剂的影响。图片来源：JACS

出于对该体系中使用的KOH或NaOH与过去报道适用的^tBuOK活性差别的极大兴趣，作者随后研究了末端炔与硅氢试剂在不同催化剂下反应性的差别（Scheme 8）。不难看出，在脱氢偶联中，KOH或NaOH的催化活性要远高于^tBuOK。

Scheme 8. KO^tBu和氢氧化物催化活性的比较。图片来源：JACS

随后，作者将目光转移到对KOH和NaOH活性的比较上，开展了如下实验（Scheme 9）。从表中可以看出，对于不同的底物，KOH和NaOH的活性是不一样的，二者各有千秋，差别取决于末端炔和硅氢试剂。

Scheme 9. NaOH和KOH催化活性的比较。图片来源：JACS

—— 总结 ——

在该工作，作者发展了使用便宜易得的KOH或NaOH作催化剂，实现了末端炔与硅氢试剂偶联制备炔基硅物种的方法。该反应原料简单，操作方便，产率高，而且条件温和，官能团兼容性好。此外，作者还通过设计实验对KOH或NaOH的活性差别进行了较为深入的研究。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Alkali metal hydroxide–catalyzed C(sp)–H bond silylation

J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.6b12114

导师介绍

Brian Stoltz教授

http://www.x-mol.com/university/faculty/471

Robert Grubbs教授

http://www.x-mol.com/university/faculty/1324

（本文由ChemHP供稿）

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