Lewis酸-碱相互作用控制的芳基硫醚邻位C-H硼化

芳基硫化物是天然产物和药物分子重要的结构单元，但是高效原子经济地合成该类化合物一直是一个难题。近年来，芳基C-H键活化硼化反应及硼试剂后续参与的交叉偶链、Chan-Lam-Evans偶联、氧化偶联等反应，在一定程度上解决了这一难题。目前已有文献报道了Ir/联吡啶体系催化芳基间、对位的直接C-H硼化反应。但是对于邻位的反应，依然少有文献报道，并且活化模式相对固定：1）通过导向基的辅助；2）通过外层相互作用（如氢键）；3）通过Lewis酸-碱相互作用。最近，来自日本东京大学的Motomu Kanai课题组做出了突破，在Angew. Chem. Int. Ed.报道了通过Lewis酸-碱相互作用控制芳基硫化物邻位C-H硼化的反应（Figure 1）。

Figure 1. 邻位C-H硼化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

Kanai课题组一直都关注通过底物与催化剂之间的非共价键作用，完成C-H键的官能团化反应。2015年，他们通过配体与底物之间的氢键作用，完成了Ir催化间位C-H硼化反应；但是因为氢键的相互作用较弱，Ir催化中心和底物之间的位阻过大，无法完成邻位C-H活化。因此，他们设想使用结合方式更强的Lewis酸-碱相互作用，或许可以得到理想的结果。使用苯甲硫醚1a和双片呐醇硼酸酯2为底物，[Ir(OMe)(cod)]₂为催化剂，4,4’-二甲基2,2’-联吡啶作为配体，55 ℃反应，可以以70%总收率得到邻、间、对位取代的混合产物，但是其中邻位只有不到10%的产率。当在配体中引入含有Lewis酸性的硼酸酯基团，对邻位的选择性有了很好地提升（Scheme 1）。使用3a作为配体，选择性有了较大的提高，选用位阻较小的3b-3d，反应的选择性并无太大变化；当引入强吸电子基团，改变配体中硼的电性，使其具有更强的Lewis酸性，三氟甲基取代的3f，邻位/（间位+对位）的比例可以达到30以上，但是对于四取代的3g，多引入的三氟甲基使得B与S的配位作用显著增强，反应反而无法很好进行。

Scheme 1. 反应条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，作者对底物普适性进行了研究（Scheme 2）。乙硫醚比甲硫醚具有更高的活性。芳环上含有卤素、烷烃、酰胺、酯基、氰基等官能团，都可以得到理想产物，并且间位取代的产物很少，但是使用联吡啶作为配体时，反应邻、间、对位的选择性就差。当芳环上含有醚、胺、硅谜等对Ir有一定配位的杂原子时，反应依然发生在硫醚的邻位。并且一系列的实验结果也证实了Lewis酸-碱相互作用控制了邻位C-H硼化：1）邻位/（间位+对位）的比例在非极性溶剂中比极性溶剂中高；2）邻位/（间位+对位）的比例在低温下比高温中高；3）硫醚含有大位阻的取代基时（如异丙基苯硫醚），邻位/（间位+对位）的比例很显著降低；4）配体上B的Lewis酸性显著影响邻位/（间位+对位）的比例；5）在一些控制实验中无法观测到邻位产物，含硼官能团在联吡啶对位时，邻位/（间位+对位）的比例为0.33。

Scheme 2. 底物普适应研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，作者课题组将该方法拓展到克级别的反应中，能够以72%收率得到产物（Scheme 3a）。该方法也可以应用到Xa因子抑制剂的合成中，在后续的Suzuki-Miyaura偶联中，裸露的NH并不会发生副反应（Scheme 3b）。在杀虫剂8的衍生化中，在标准条件下可以得到邻位硼化产物9；使用联吡啶作配体，可以得到间位硼化产物10；并且该反应中硫代磷酸酯中的S原子对反应的配位性也没有影响（Scheme 3c）。

Scheme 3. 反应的进一步拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

—— 小结 ——

Motomu Kanai课题组成功发展了一种Ir/联吡啶复合物催化芳基硫醚邻位C-H硼化的反应。该反应的选择性主要由配体连吡啶上B原子与芳基硫醚的S原子之间的Lewis酸-碱相互作用决定，这是文献中的首次报道。相较于其他多数C-H直接官能团化反应所需要的苛刻条件，该可逆的Lewis酸-碱相互作用控制的邻位C-H活化反应具有很大的优势，很有希望进一步应用于药物分子和天然产物的末端合成中。

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Lewis Acid–Base Interaction-Controlled ortho-Selective C−H Borylation of Aryl Sulfides

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.20161004

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