双官能团手性膦催化的不对称连续环化反应：快速构建稠杂环化合物- X-MOL资讯

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双官能团手性膦催化的不对称连续环化反应：快速构建稠杂环化合物

作者：X-MOL 2017-01-19

双环及多环化合物在天然产物中广泛存在，是药物分子的优势骨架或者骨架组成单元，这些化合物往往是医药、农药发现的源泉，也是合成具有重要活性复杂分子的基本砌块。合成这些复杂环系面临的挑战是：1）如何高效的高原子经济性的构建这些环状结构， 2）如何实现不同取代的环状结构分子多样性的构筑，3）如何控制高选择性的构筑多环体系。针对这些科学问题，南开大学元素有机化学国家重点实验室黄有教授（点击查看介绍）课题组一直致力于有机膦催化反应的研究，在发现联烯酸酯、MBH加成产物新的反应位点以及有机膦催化的新的作用模式的基础上，发展了一系列分子间连续环化反应高效构建不同的双环化合物新方法，可以高效地合成具有挑战性的6 / 6，6 / 5，6 / 3，5 / 5, 5 / 4 等双环化合物。

最近，该课题组用设计发展新的多官能团有机膦催化剂，成功实现了一系列多官能化稠杂环化合物的不对称构建。反应中作者采用廉价易得的糖精衍生的烯基亚胺和γ-苄基取代的联烯酸酯作为起始原料，在温和的条件下，使用N-三氟乙酰胺基膦作为催化剂，能够高产率、高选择性、高原子经济性地快速构建含有四个环的稠杂环化合物，该类化合物具有四个连续手性中心（一个季碳中心和三个叔碳中心），并且所有反应都只得到一个非对映异构体。

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作者在条件实验中（Table 1），对不同结构的手性双官能团有机膦催化剂的筛选发现：催化剂氨基上的N-H酸性对于反应的活性和选择性有很大的影响。催化剂4g表现出最好的催化效果，能够以80%的产率和92.5%的对映选择性得到产物3。综合考虑反应活性、对映选择性等因素及其它的反应参数，包括催化剂的量、溶剂等，最后确定最优反应条件为：20% 4g为催化剂，氯仿为反应溶剂，浓度为0.10 mol/L，室温下反应（Table 1）。

Table 1: Optimization of reaction conditions.

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在最佳条件下，作者对底物的适应性进行了拓展。首先对γ-苄基取代的联烯酸酯的普适性进行了考察，主要考察了R¹和Ar上的取代基的影响（Table 2），实验发现，一系列苄基苯环上不同电性（供电子、吸电子）不同位置的取代基，以及1,2位取代的萘环都能够很好的兼容此反应，不同的酯基，都可以给出很好的产率及对映选择性，对底物γ-苄基取代的联烯酸酯具有很广的适用性。接着又对糖精衍生的烯基亚胺进行了适应性研究（Table 3），发现该反应的官能团容忍度很好，都能得到中等以上的收率，并且所有产物的都可以得到优秀的非对映选择性和对映选择性。

Table 2: Evaluation of different γ-substituted allenoates 2

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Table 3. Evaluation of different γ-substituted allenoates 2 and ketimine 1.^[a]

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最后，作者根据以前的工作以及本文的实验结果，提出了该连续环化反应的机理（Scheme）。手性膦首先对联烯进行加成，生成中间体A，以及共振式B，B对活性亚胺进行1,4加成，接着进行一次质子迁移生成中间体C，接着中间体C发生对亚胺的分子内加成，生成第一个环状中间体D，然后，氨基负离子发生一次分子内极性反转加成，生成第二个环状中间体E，再次发生一次质子迁移脱去催化剂，生成目标产物。值得注意的是，在整个催化循环过程中，质子转移过程起了很重要的作用，双官能团手性膦催化剂上催化活性中心膦以及N-H键的氢键共同作用对于产物手性的控制具有重要作用。

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—— 总结 ——

黄有教授课题组通过使用双功能团手性膦催化剂，首次实现了分子间的不对称连续环化反应用于一步构建单一异构体、三个新的化学键、四个连续手性中心（一个季碳中心和三个叔碳中心）的稠杂环类化合物。该方法为多环化合物的合成提供了高效、高选择性、高原子经济性、分子多样性的新方法。目前，该小组正在对该类催化剂，及其他新的连续环化反应进行深入研究，并对该方法在复杂分子合成上的应用进行进一步的探索。

该论文作者为：Erqing Li, Hongxing Jin, Penghao Jia, Xuelin Dong, and You Huang

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