可见光调控非活化C(sp3)-H键三氟甲硫基化

最近十几年来，广泛存在于天然产物中的C-H键直接选择性功能团化反应受到了广泛的关注和研究。由于大多数有机分子中都含有数量众多的甲基、亚甲基、次甲基等官能团，使得C-H键的选择性官能团化反应更加具有挑战。通常来说，通过引入导向基团，或者由于分子内部的不同位置C-H键的电性差异，可以在一定程度上解决这个问题。此外，使用可见光氧化还原催化剂，经由小分子催化的氢原子转移反应（HAT），可以温和的选择性活化具有较低键解离能（BDE）的底物，例如烯丙基（BDE = 88.8 kcal/mol）、苄基（BDE = 89.7 kcal/mol）、α-杂原子（BDE ~ 92 kcal/mol）等。最近，德国明斯特大学Frank Glorius课题组将光催化的HAT反应应用到非活化C(sp³)-H键的反应中，选择性的得到了三氟甲硫基化产物。

非活化C(sp³)-H键具有较高的解离能，如(CH₃)₂CH-H = 98.6 kcal/mol，(CH₃)₃C-H = 96.5 kcal/mol；实现这一反应的关键在于选择性的识别众多C-H键中电子云密度较高的C(sp³)-H键（Figure 1A）。在现代药物的合成设计中，由于三氟甲硫基（SCF₃）具有很强的吸电子效应（Hammett常数σ_p= 0.50，σ_m = 0.40）和很好的脂溶性（Hansch指数π= 1.43），在活体酶代谢实验中，可以提高药物代谢动力学效率。然而，目前没有高效温和的方法合成含有三氟甲硫基的药物分子，传统的方法主要是通过卤素-氟交换或者巯醇/酚的三氟甲基化。

Figure 1. 可见光氧化还原调控三氟甲硫基化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最近，可见光促进的氧化还原反应在温和选择性的C-H键官能团化反应中得到了广泛的应用。Frank Glorius课题组发现，Bu₄N⁺BzO^–在乙腈溶剂里，室温下可以很好地猝灭具有很强氧化激发态的Ir光氧化还原催化剂[Ir(dF(CF₃）ppy)₂(dtbbpy)]PF₆ （Ir-F，(dF(CF₃)ppy) = 2-(2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶，dtbbpy = 4,4’-双叔丁基-2,2’-联吡啶）。因此作者设想，在催化循环中，BzO–可以猝灭激发态的光催化剂Ir-F，得到BzO•自由基（Figure 1B），并且得到的自由基可以在室温下快速地与富电子的C(sp³)-H键发生HAT反应，得到亲核性的烷基自由基R•，随后与亲电型的SCF₃试剂Phth–SCF₃反应，得到目标产物与邻苯酰亚胺自由基。随后该自由基与Ir催化剂发生单电子转移反应，得到基态Ir催化剂，完成催化循环。

基于以上设想，作者课题组对反应条件进行了筛选，得到最优条件为：2 mol% Ir-F做为催化剂，5 mol% Bu₄N⁺BzO^–为HAT反应催化剂，Phth–SCF₃为三氟甲硫基化试剂（1.5 eq.），使用5W蓝光LEDs作为光源，乙腈溶剂中室温就可以反应得到理想产物。在此基础之上，作者对底物普适性进行了研究。对于长链脂肪烃类底物（Figure 2A），三氟甲硫基化可以很好地选择电子云密度高的三级C-H键，而不是二级、一级C-H键；并且环丙烷在体系中也可以共存。对于含有保护基的醇、胺、酯和酰胺（Figure 2B），远端的三级C-H键的三氟甲硫基化可以得到很好的收率（67%-75%），特别地，对于更复杂的含有降冰片烷和金刚烷的底物，反应也分别有71%和84%的高收率。当底物只含有二级C-H键时，反应的收率不是很理想（Figure 2C），对于环己烷和环庚烷，收率只有40%和70%。但是，当亚甲基处于杂原子的邻位时，反应收率有了明显的提高。对于含有杂环的底物（Figure 2D），比如噻吩、吡啶、噻唑、喹啉，都具有相对较高的收率。最后，作者课题组也将此方法应用到生物活性分子的改造中，得到了一些药物分子的三氟甲硫基化类似物。

Figure 2底物普适性研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

—— 小结 ——

Frank Glorius课题组报道了可见光氧化还原催化剂与小分子催化HAT反应相结合，选择性对非活化C(sp³)-H键进行三氟甲硫基化的反应。该反应对于长链烷烃中的三级C-H键具有很好的选择性，并且对于酯、酰胺、胺、醇以及杂环等官能团具有良好地容忍性，可以进一步的应用于药物分子的改造中。

另外，反应中同时得到了结构类似的苯甲酰氧基自由基和邻苯酰亚胺自由基，之前也有文献报道过邻苯酰亚胺自由基参与的HAT反应，为何在本文中是苯甲酰氧基自由基催化，各位动脑思考思考？

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Visible light-promoted activation of unactivated C(sp³)–Hbonds and their selective trifluoromethylthiolation

J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 16200-16203, DOI: 10.1021/jacs.6b09970

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