流动化学大咖秀：Nature Chem.报道光氧化还原活化CO2生成α-氨基酸

麻省理工学院（MIT）Timothy F. Jamison教授（点击查看介绍）是流动化学（flow chemistry）领域的大咖之一，他和同事们基于流动化学发明的“冰箱大小的全自动药物生产机器”（点击阅读详细），入选了美国化学会旗下C&EN评选出的2016年顶级科研成果。近日，Jamison团队又在Nature Chemistry 刊文，在连续流系统中通过直接光氧化还原催化的胺α-羧化将二氧化碳（CO₂）的单电子还原用于α-氨基酸的合成。

Timothy F. Jamison教授。图片来源：MIT

二氧化碳一方面是造成全球变暖的温室气体之一，另一方面作为C1合成砌块，也是廉价易得的化学合成原料。不过，二氧化碳的高稳定性和低反应活性限制了它在合成中的应用。具体来说，从二氧化碳构建碳碳键大部分情况下要依赖双电子机理的二氧化碳活化，需要高活性的反应试剂（例如有机金属试剂等），如图1所示。

图1. 双电子机理活化CO₂生成碳碳键。图片来源：Nature Chem.

尽管CO₂单电子还原在电化学和光化学中并不算新鲜，但CO₂自由基阴离子作为反应性中间产物还未在有机合成中得到广泛应用。这种CO₂活化模式最大的挑战在于还原电势过高（E ⁰= -2.21V vs. 饱和甘汞电极SCE，DMF溶液），这已经超过了可见光光氧化还原催化中常用的Ru和Ir催化剂的光还原能力。Yanagida等人的工作给出了另外一种可能，他们使用对三联苯（E ⁰ = -2.63V vs. SCE，DMF溶液）作为有机光氧化还原催化剂，在紫外光下将CO₂还原为甲酸（J. Phys. Chem., 1992, 96, 4437-4442）。这给了作者启发，他们想到将这类反应与连续流系统结合起来，来更好地实现CO₂活化与转化。为此他们设计了一套连续流反应装置（图2c），其中包含胺底物与催化剂的溶液与CO₂气体混合，再经紫外光照射得到氨基酸产物（反应如图2b所示）。在这套装置中，气体的量与压力可以得到很好的控制，气体与液体的混合效果比其他类型的反应装置更好，光程长度更短而光化学反应更高效，也没有其他类型反应装置的规模限制。

图2. b.CO₂后与α-胺基自由基反应生成α-氨基酸. C.反应装置简图。图片来源：Nature Chem.

作者以N-苄基哌啶（1a）作为模板底物，期望苄基的C-H键能增加羧化反应的活性和区域选择性。受其他光氧化还原自由基-自由基偶联反应的启发，作者设想加入碱以促进胺阳离子自由基脱质子化生成α-氨基自由基而提高产率。实验证明，在众多无机碱和有机碱中，三氟乙酸钾（KOCOCF₃）的效果最佳。以碱用量、CO₂压力、反应保留时间、紫外滤光器等因素进一步优化反应条件，其中entry 4条件下的收率和区域选择性最佳（见表1），远高于其他类型的反应系统。

表1. 连续流中的反应优化。图片来源：Nature Chem.

得到了最优反应条件之后，作者进一步将底物扩展到其他叔胺，合成了多种α-氨基酸，所有的底物都表现出优秀的区域选择性（> 20:1）而且兼容性好，多种取代基团都有不错的收率（见表2）。

表2. 反应底物扩展。图片来源：Nature Chem.

随后，作者试图将该方法用于更多类型种类的底物。复杂底物Ticlopidine（4）可以以较高的区域选择性得到衍生物5，这说明这一方法有希望用于复杂结构的C-H键官能团化。无苯环的N-环己烷基哌啶（6）尽管邻近N的烷基C-H键反应活性较弱，但也能以中等产率得到对应的氨基酸产物7（图3a）。到目前，产物氨基酸的N上还连着取代基团，不过作者还通过实验证明，这一方法也可以用于生产游离氨基酸。尽管伯胺并不是这一方法很好的底物，但通过筛选双保护基团发现4-哌啶酮衍生物却很适合本方法进行α-羧化，再经过一步脱保护，就能得到游离氨基酸（图3b）。虽然现在得到的产物是消旋体，这类氨基酸可以方便的拆分为光学纯产物。

图3. a. 复杂底物Ticlopidine和无苯环的N-环己烷基哌啶作为底物；b. 脱去保护生成氨基酸。图片来源：Nature Chem.

按照惯例，一篇优秀的合成方法学少不了反应机理研究。根据前文提及Yanagida的CO₂还原机理，以及Macmillan等人的光氧化还原催化的自由基-自由基偶联反应机理（Science, 2011, 334, 1114-1117），作者推测出以下反应机理（图4）：对三联苯p-terphenyl（9）在紫外光下激发到单线态10，接着和叔胺11发生单电子转移，生成对应的对三联苯自由基阴离子12和胺自由基阳离子13。12是个强还原剂，提供一个电子给CO₂生成CO₂自由基阴离子14，同时胺自由基阳离子13脱质子形成中性的α-胺基自由基14，最后也是最关键的一步——两个自由基14和15之间发生偶联反应，得到目标产物α-氨基酸16。虽然碱并未参与这个反应循环中，它的主要作用可能是使产物成盐防止降解。

图4. 可能的反应机理。图片来源：Nature Chem.

—— 总结 ——

Jamison团队开发了一种新的光氧化还原催化连续流系统，在有机催化剂的存在下，利用二氧化碳使胺发生α-羧化反应得到α-氨基酸。反应中，通过二氧化碳单电子还原生成碳碳键，产率较高，区域选择性好，为以后更好利用二氧化碳这一资源提供了新途径。

Timothy F. Jamison教授

http://www.x-mol.com/university/faculty/636

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Photoredox activation of carbon dioxide for amino acid synthesis in continuous flow

Nature Chem., 2016, DOI: 10.1038/nchem.2690

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