Nature Chem.：流动起来，“真”平行动力学拆分

动力学拆分（kinetic resolution，KR）是利用反应速度差异拆分外消旋物质的方法。动力学拆分的原理如图1所示，外消旋混合物中，对映体A_(S)和A_(R)与手性试剂B*反应，由于反应速度不同（例如图1中k_S >> k_R），反应速度快的对映体优先完成反应（C），剩下反应速度慢的对映体A_(R)在未反应底物中占优势，再经分离纯化便可以得到对映体A_(R)。手性试剂的选择性因数（selectivity factor）s =k_S/k_R，是判断其动力学拆分能力的参数，除了手性试剂，酶也可用于动力学拆分。经典动力学拆分也有一些问题，例如只能得到一种对映体，得到的产物受反应程度的影响很难有很好的对映体过量（ee）值，而且理论收率最高只有50%。

图1. 动力学拆分的原理。图片来源：Nature Chem.

为了解决这些问题，1997年Vedejs和Chen发展了一种新的拆分方法——平行动力学拆分（parallel kinetic resolution，PKR）（J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 2584-2585）。其原理如图2所示，两个具有互补的立体选择性的手性试剂B*和E*，对两个消旋底物A_(S)和A_(R)具有相近的反应活性（k_S≈k_R），而立体选择性相反，从而得到两个非对映产物D和F，整个反应过程中A_(S)和A_(R)的浓度基本相同，从而实现较高的产物对映体纯度以及收率。在理想情况下，平行动力学拆分反应须满足以下要求：具有类似的反应速率；反应之间无相互干扰；立体选择性相反；生成可分离的反应产物。理想很丰满，现实很骨感，这么多要求需同时达到是非常困难的，因此很少有真正实用性强的平行动力学拆分方法见诸报道。

图2. 平行动力学拆分的原理。图片来源：Nature Chem.

一年多前，瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zürich）的Imants Kreituss和Jeffrey W. Bode教授（点击查看介绍）等人曾开发过一种聚合物负载的手性酰基异羟肟酸（PEARL）用于饱和含氮杂环的动力学拆分（图3a），对映体收率小于40%，选择性因数s在10至20之间（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 1553-1556）。在之前研究的基础上，他们将这类PEARL试剂用做假对映性酰化试剂进行不对称酰化反应，结合流动化学（flow chemistry）实验装置以保证反应时间相近和试剂再生容易，实现了多种手性饱和含氮杂环的平行动力学拆分（图3b）。研究结果近期发表在Nature Chemistry上。

图3. Bode等人对饱和含氮杂环的KR和PKR。图片来源：Nature Chem.

作者首先筛选假对映性酰化试剂（PEARL试剂），以满足平行动力学拆分反应一系列苛刻的要求，包括廉价、易于制备、良好的选择性、相似的反应速率、产物可分离等。如图4所示，碳酸酯1a、氨基甲酸酯衍生物1b和乙酸酯1c没有任何选择性（s = 1），1d中的苯丙酰基难以水解，最终发现1e和1f的动力学拆分选择性较高（s = 20; s = 22），易于从形成的酰胺产物中水解脱去，而且易于制备或商业可得，因此被选为酰化试剂。

图4. PKR酰化试剂的选择。图片来源：Nature Chem.

接着，作者将聚合物负载的这两种酰化试剂在THF中等比例混合，加入消旋的胺化合物，在45 ℃下保持24 h发生不对称酰化反应，以较高的收率和对映体纯度得到了酰胺产物。实验证明，酰化试剂的用量不影响产物的对映体比例，说明拆分过程中两种PEARL试剂之间无相互作用。反应底物和结果见表1。

表1. 平行动力学拆分饱和含氮杂环化合物。图片来源：Nature Chem.

之前的工作表明，反应后的PEARL试剂用相应的酸酐处理后可以再生，不影响反应性和选择性，甚至重复利用十几次后依然能保持活性。但当两种PEARL试剂混合后，用上述方法就很难再生这两种酰化试剂了。为此，作者设计了一种带有两个反应室的H型管反应器，整个反应器放在加热箱中的振荡器上，PEARL试剂分别装在各自的反应室，用Teflon膜分开，而胺溶液可以渗透不受阻碍（表2）。不过，结果不尽如人意，酰胺产物的收率不错，但对映体纯度下降，和使用PEARL试剂的经典动力学拆分的水平类似（表2）。反应选择性降低或许是因为反应混合不一致、树脂溶胀不足等等因素。

表2. H-型管反应器进行PKR。图片来源：Nature Chem.

近几年来，流动化学因能安全控制有害化合物及高度活泼的中间体、具有更好的传热传质表现、可实现全自动化等众多优点而倍受青睐。作者这次也考虑使用流动化学技术来解决H-型管反应器在平行动力学拆分中的问题。他们用两根玻璃柱、一个HPLC泵和一个柱加热器组成了简单实用的平行动力学拆分系统。玻璃柱中分别装有两种不同的PEARL试剂，并用膜密封以防泄露，胺的THF溶液以2-3 ml/min的速率在45 ℃下循环流动24 h，以保证胺溶液和固相试剂良好混合并反应。结果显示（表3），反应选择性与表1所示的PEARL试剂混合物一锅反应相当或者略好，不过，PEARL试剂可以被方便的再生和重复使用。与更高级的流动化学设备相结合，柱再生这一步骤或许也可以实现自动化。

表3. 流动化学用于平行动力学拆分。图片来源：Nature Chem.

接下来，作者分别在碘（图5a）及Pd/C氢化和乙酸加热（图5b）条件下，将酰胺产物13和15水解，以较高收率得到对应的光学纯仲胺14和16，而且没有发现任何差向异构。拆分所得的酰胺产物直接分离有时会比较困难，但因为这两种酰胺产物的水解方法不同，使用分步水解，则可以较容易实现分离（图5c）。

图5. 酰胺水解为仲胺。图片来源：Nature Chem.

—— 小结 ——

平行动力学拆分因条件苛刻，实际很难做到。Bode等人使用PEARL试剂实现选择性酰化，结合流动化学，实现了多种手性饱和含氮杂环的高收率高对映体纯度的平行动力学拆分。而且，反应中的试剂易于再生和重复使用，有自动化潜力，有希望将平行动力学拆分真正的推广开来。

Jeffrey W. Bode教授。图片来源：ETH Zürich

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Flow chemistry and polymer-supported pseudoenantiomeric acylating agents enable parallel kinetic resolution of chiral saturated N-heterocycles

Nature Chem., 2016, DOI: 10.1038/nchem.2681

导师介绍

Jeffrey W. Bode教授

http://www.x-mol.com/university/faculty/2772